167761. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás tiazolidin-származékok előállítására
5 167761 6 Az I általános képletű vegyület ismert képviselőit a 2 017 696 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint a következő módokon állítják elő: a) A megfelelő tiokarbamidokat erős savak jelenlétében ciklizálják; b) a megfelelő tiokarbamidokat 1,2-dihalogén-etánnal reagáltatják; c) a megfelelő arilaminokat 2-tiono- vagy 2-imino-tiazolidinekkel reagáltatják; d) a 2-arilamino-/ A 1 2 -tiazolinokat alkoholok reakcióképes észtereivel, így halogenidjeivel vagy kénsavésztereivel N-alkilezik. Ezek az eljárások több szempontból hátrányosak, illetve nem célravezetőek. így a kiindulási vegyületként használt izotiocianátok, valamint a tiofoszgén nehézkesen előállítható, mérgező anyagok. Ezenkívül a kitermelések kedvezőtlenül alacsony értékeket érnek csak el. Az irodalomban már közölt kísérleteink tanúsága szerint a b) és d) eljárásváltozások esetében nem is a kívánt I általános képletű vegyületek képződnek (b) eljárásváltozatra vonatkozóan: Tetrahedron Letters No. 2. 181—185 (1970), és a 158 843 sz. magyar szabadalmi leírás, valamint a d) eljárásváltozatra vonatkozóan: Magyar Kémiai Folyóirat 78, 535(1972)]. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, melylyel a fenti hátrányok teljes mértékben kiküszöbölhetők, és az I általános képletű vegyületek könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból egyszerű módon és jó termeléssel állíthatók elő. A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy ha a III általános képletű tiokarbamidokat — ahol R jelentése 1—4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport — valamely II általános képletű vegyülettel — ahol R jelentése a fenti, Y pedig halogénatomot jelent — hevítés közben reagáltatjuk, akkor a kívánt I általános képletű vegyületekhez jutunk. Ez a felismerés azért meglepő, mert annak alapján, hogy 1-fenil-tiokarbamidok és 3-halogén-propilamin-sók reakciójával a megfelelő 2-fenil-amino-4H-5,6-dihidro-l,3-tiazinok keletkeznek (lásd az 1 173 475 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást, mely kitermelési adatokat nem közöl) , az általunk alkalmazott II általános képletű szekunder-etil-aminok lényegesen eltérő bázicitása miatt formálisan analóg reakcióban nem volt várható a fenti tiazinoktól eltérő struktúrájú és gyűrűtagszámú I általános képletű tiazolidinek képződése. A reakció zárólépése ugyanis az ammónium-halogenid kilépése a primeren képződő amino-alkil-izotiurónium-sóból. Az irodalmi adatok ismeretében az lett volna vár ható, hogy a II általános képletű bázikusabb szekunder-aminokból képződő izotiurónium sók lényegesen kevésbé disszociálnak, és így nem képesek gyűrűzárási reakcióba lépni. Ezzel szemben kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással az N-alkil-amino-etil-klorid-sókból jó termeléssel képződnek az I általános képletű vegyületek. A fentiek alapján a találmány eljárás az I általános képletű vegyületek és azok savaddíciós sóinak — ahol R 1—4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot jelent — előállítására. Az eljárás abban áll, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti, Y pedig 5 halogénatomot jelent — valamely III általános képletű vegyülettel — ahol R jelentése a fenti —• 100 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és a kapott reakcióelegyből a kívánt I általános képletű vegyületet izoláljuk. 10 A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési módja szerint a III általános képletű tiokarbamidokat a II általános képletű szekunder-amino-etilhalogenid-sók jelenlétében 100 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten hevítjük. 30—200 perc hevítés után 15 a reakcióelegyet lehűtjük, majd híg sósav-oldatban oldjuk. Ezután az oldatot ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, a kiváló tiazolidin-bázist elkülönítjük, szükség esetén átkristályosítjuk, vagy nem-toxikus savakkal savaddíciós sókat képzünk (klórhid-20 rát, maleát, fumarát, laktat és hasonlók alakjában). Eljárhatunk úgy is, hogy a hevítést oldószer, előnyösen dimetilformamid vagy ciklohexanol jelenlétében végezzük, majd az oldószert eltávolítjuk. A nyers tiazolidin-bázis frakcionált desztillálással is 25 tisztítható. A találmány szerinti eljárás III általános képletű kiindulási anyagait ismert módszerekkel (például R. C. Elderfield: Heterocyclic Compounds 5. kötet 685. old.; J. Wiley and Sons., N. Y. 1957) állíthatjuk elő, 30 és ugyancsak ismert módon kaphatók a II általános képletű kiindulási anyagok [C. A. 69, 51594 (1968)]. A találmány szerinti új eljárás főbb előnyei a következők : a) Kiindulási anyagai egyszerűen hozzáférhetők, 35 illetve előállíthatók; b) nem igényli robbanásveszélyes, mérgező anyagok felhasználását; c) jó termeléssel, egyszerű metodikával vezet a kívánt végtermékhez. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákon szemléltetjük: 45 1. példa 2- (2,6-Dimetil-f enil) -imino-3-metil-tiazolidin A. módszer 50 22,5 g l-(2,6-dimetilfenil)-tiokarbamidot 16,2 g 2-metilamino-etilklorid-hidrokloriddal eldörzsölünk, majd lombikban 30 percig 200 C°-on hevítjük. Lehűtve 2%-os sósavban oldjuk, melegen csontszénnél 55 derítjük, szűrjük, és hűtés közben ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A leváló és éjszakán át állva megszilárduló terméket szűrjük, vízzel kimossuk. Termelés: 20 g (73%); op.: 55—57 C° (híg metanolból átkristályo-60 sítva: 57—59 C°). 20 g fenti módon kapott tiazolidin-bázist 80 ml benzolban oldunk, majd sósavas izopropanol hozzáadásával hűtés közben leválasztjuk a 2-(2,6-dimetil-fenil)-imino-3-metil-tiazolidin-hidrokloridot. 65 Termelés: 19,8 g (95%); op.: 253—255 C°. 3
