167751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-3-(1', 1'-dimetilheptil)- 6,6-dimetil-6, 6alfa, 7, 8, 10, 10 alfa-hexahidro-9H-dibenzo (b,d) pirán-9-ON új polimorf kristályos formájának előállítására

3 167751 4 donságokat mutató lecsapódott vegyületet szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk. Alkalmazhatunk kristálynövekedést késleltető anyagokat, így polivinilpirrolidont, metilcellulózt, nátriumalginátot, dextránt, zselatint vagy akáciagumit: ezzel 5 megelőzzük az új polimorf forma átalakulását a szokásosabb kristályos formákká, amelyeket akkor kapunk, ha a szert acetonból vagy hexánból átkristályosítjuk. Ha ilyen anyagok használata kívánatos, ezeket a vegyület etanolos oldatának hozzáadása előtt adjuk 10 a vízhez. Egy gyógyszerkeveréket készítettünk, amely egy rész, a fentiek szerint előállított viszonylag abszorbeálódó polimorf l-hidroxi-3-(r,l'-dimetilheptil)6,6-dimetil-6,-6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]-pirán-9-ont 15 tartalmaz 9 rész kukoricakeményítővel keverve; a keveréket zselatinkapszulákba helyeztük és megvizsgáltuk a felszívódást két kutyában. A kapszulába helyezett vegyületet orálisan adagoltuk be. Az egyéb orálisan felszívódó formáknál vagy a parenterális beadagolásnál 20 megfigyelt mellékhatásokat tapasztaltuk, ezek: fejlógatás, test-ingás és ataxia. A vizsgálatot két hét múlva és tíz hét múlva újra megismételtük, azonos eredménynyel, s ez azt jelzi, hogy a találmány szerinti eljárás poliform vegyülete keményítő jelenlétében stabil. Az 25 l-hidroxi-3-(l',l'-dimetilheptil)6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,-10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on egyéb polimorf formái még ha oldatban, vagy közvetlenül a keményítővel való összekeverés után aktívak is, lassan átkristályosodnak vagy más módon kapcsolódnak a ke- 30 ményítővel úgy, hogy az ellentétesen hat a vegyületek bio-hatékonyságára. Ezt a leírást az alábbi speciális példával illusztráljuk: vízhez adjuk, erőteljes keverés közben. Miután az etanolos oldatot hozzáadtuk, a keverést körülbelül 4 óra hosszat folytatjuk. Kicsapódik az l-hidroxi-3-(l',l'-dimetüheptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo-[b,d]pirán-9-on, ezt a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A kicsapódott dibenzopiranon polimorf formájú, az előzőekben leírt jellemvonásokat mutató vegyület. Az ily módon készített forma mikrokristályos, részecskemérete a 2,2—26 mikronos tartományba esik, 50 térfogat%-a 7,2 mikronnál kisebb. Szabadalmi igénypont 1. Eljárás új, stabil polimorf l-hidroxi-3-(r,l'-dime*•, tilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on előállítására, amely polarizáci mikroszkópon kettőstörést mutat, differenciál terme analízisnél 156 °C-on és 162 °C-on endoterm, és 2,289» Á hullámhosszúságú szűrt kromíniumsugárzást alkal„d" Á-ben I/I0 14,5 100 10,5 30 8,4 60 7,2 40 6,50 20 5,90 30 4,85 60 4,10 05 3,90 40 3,35 30 1. példa 1 g l-hidroxi-3-(F,r-dimetilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,-8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on 25 ml etanolban készített oldatát körülbelül 25 °C-on 1 liter 35 por-röntgendiffrakciós értékeket mutató anyag, azaal jellemezve, hogy l-hidroxi-3-(l',r-dimetilheptil)-6,6--dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on etanolos oldatát erős keverés közben nagy mennyiségű vízhez adjuk, majd a keletkezett mikro-40 kristályos anyagot elkülönítjük. A kiadásért felel: a Közgazdasági'és Jogi Könyvkiadó igazgatója 77.3159.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató