167748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fluor-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok és szabad savak előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. III. 7. Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1974. II. 6. (439,206) Közzététel napja: 1975. VII. 28. (El-532) Megjelent: 1977.1. 31. 167748 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltaláló: Koppel Gary Allen vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-fluor-cef-3-em-4-karbonsav-származékok és szabad savak előállítására A találmány tárgya új eljárás új 7-acilamido-3-fluor-3--cefem-4-karbonsavészterek és szabad savak előállítására. A fenti fegyületek előállítására a találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy egy 7-acilamido-3- 5 -hidroxi-3-cefem-4 -karbonsavészter-3-szulfonsavészter --származékát egy nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben, egy, a gyűrűben összesen 18, köztük 6 oxigénatomot tartalmazó éter (18-crown-6-éter) jelenlétében — 20 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten egy szer- 10 vétlen fluoriddal reagáltatjuk. A találmány a cefalosporin-típusú antibiotikumok egy különleges csoportjának új előállítására vonatkozik. Részletesebben, a találmány tárgya eljárása az I általános képletű 3-fluor-cef-3-em-4-karbonsav-származékok 15 előállítására, ahol az I általános képletben R egy karbonsavból származtatható acilcsoport és R1 hidrogénatom, vagy egy karboxilcsoportot védő észterképző csoport. A találmány szerinti új eljárás során használt kiindu- 20 lási vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy egy 7-acilamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsavésztert nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben, egy hidrogénhalogenid akceptor jelenlétében egy rövidszénláncú alkilszulfonilhalogeniddel, vagy egy fenil- vagy 25 szubsztituált fenil-szulfonilhalogeniddel reagáltatunk, amikor megkapjuk a 3-hidroxil-szubsztituens megfelelő 3-(rövidszénláncú)-alkilszulfoniloxi-, 3-fenilszulfoniloxi- vagy szubsztituált 3-fenilszulfoniloxi-származékát. Úgy találtuk, hogy a fenti szulfoniloxi-származékok 30 meglepő módon átalakíthatók a megfelelő 3-fluor-3--cefém-4-karbonsavészter-származékokká. így, a későbbiekben részletesen ismertetett reakciókörülmények között, egy 3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsavészter 3-(rövidszénláncú)-alkilszulfoniloxi-, 3-fenilszulfoniloxi- vagy szubsztituált-3-fenilszulfoniloxi-származéka3-nuor-származék előállítására közvetlenül fiuorozható. A cefalosporin molekula 4-karboxil-csoportját a cefalosporin-kémiában jól ismert, könnyen hasítható észtercsoportokkal védhetjük, majd a reakciótermékként keletkező 3-fluor-észtert az észtercsoportok hasítása kapcsán jól ismert reakciókkal átalakíthatjuk a megfelelő szabad savvá. Ehhez hasonlóan, a találmány szerinti eljárással előállított 3-fluor-3-cefém-4-karbonsav vagy -észter-7-acilamido-csoportját a 7-amino-3-fiuor-3-cefém-4-karbonsav vagy ennek egy észter-származékának előállítására hasítjuk. A termék ezután a 7-acilamido-3-fluor-3-cefém-4-karbonsav antibiotikum előállítására újra acilezhető. A találmány szerinti eljárással előállított 7-acilamido-3-fluor-3-cefém-4-karbonsavak értékes antibiotikumok, amelyeket állati és növényi megbetegedéseket okozó mikroorganizmusok növekedésének gátlására használhatunk. A találmány tárgya új eljárás a cefalosporin típusú antibiotikumok egy új csoportjába tartozó vegyületek előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás 7-acilamido-3-fluor-3-cefém-4-karbonsavészterekelőállí-167748 1