167747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett 7-feniltio-acetamido-CEF- 3-ÉM- 4-karbonsav- származékok előállítására
5 167747 6 módszer alkalmasabb a hasonló antibiotikumok között fennálló különbségek kimutatására, mint az egyéb módszerek, és a Petri-csészékről készített fényképek megőrizhető bizonyítékokat jelentenek. A módszer különböző célokra, például kereszt-gradiens-módszerré módosítható. A találmány szerinti eljárás kivitelezésére például a következőkben felsorolt vegyületeket használhatjuk. A vegyületek neve után zárójelek között adjuk meg a fentiekben ismertetett módszerrel, meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus-szal szemben meghatározott, [xg/ml-ben megadott legkisebb növekedésgátló koncentrációkat (vérszérum jelenléte nélkül/20% vérszérum jelenlétében). 7-[2'-(2",5"-diklórfeniltio)-acetamido]-3-metil-3-cefém -4-karbonsav, 7-[2'-(3",5"-diklórfeniltio)-acetamido]-cefalosporánsav-nátriumsó (2,0/8,7), 7-[2"-(2",4"-diklór-5"-fluorfeniltio)-acetamido]-cefalosporánsav-nátriumsó (3,0/>20,0), 7-[2'-(3",4"-diklórfeniltio)-acetamido]-cefalosporán-nátriumsó (1,0/1,7), 7-[2'-(2",5"-diklórfeníltio)-acetamido]-cefalosporánsav -nátriumsó (0,8/1,0) és 7 -[2' -(3 " -klór-4 " -fiuorfeniltio) -acetamido] -cefalospo -ránsav (9,3/12,2), és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói. A találmány szerinti eljárás során használt vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az előállítás során kiindulási anyagként fermentációs úton előállított cefalosporin C-t használhatunk. A cefalosporin C-t ismert módon kezelve 7-aminocefalosporánsavat (7 ACA), az egyik úgynevezett cefalosporin alapvegyületet kapjuk. Ezt az alapvegyületet (7—ACA) a 7-aminocsoporton ismert eljárásokkal olyan acilezőszerekkel kezeljük, amelyek az előnyös, 7-acil-oldalláncban kialakítandó csoportokat tartalmazzák. A szokásosan használt acilezőszerek közül megemlítjük a megfelelő acilkloridot vagy acilbromidot és a reakcióelegyben a reakció pillanatában keletkező (in situ) alkil-vegyesanhidrideket. Az acilezési eljárások közül néhányat a következő példákban részletesen ismertetünk. Az acilezési reakciók reakciókörülményeit a 3 335 136 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban részletesen ismertetik. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változataként, a hatóanyag felszívódásának fokozására a halogénfeniltioacetamidocefalosporánsavak acetoximetilészterszármazékait használjuk. A találmány szerinti eljárás során használt vegyületek előállítását a következő példákban szemléltetjük: 1. példa 100 ml vízmentes benzolban 7,1 g (30 mM) 3,4-diklórfenilmerkaptoecetsavat oldunk, az oldathoz 7,5 g (5,0 ml) (60 mM) oxalilkloridot) és egy csepp N,N-dimetilformamidot (DMF) adunk. 3 órán át 25 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután filmbepárlóval csökkentett nyomáson eltávolítjuk a benzolt, a desztillációs maradékként kapott sárga színű szirupot benzolban ismételten feloldjuk és a visszamaradt oxalilklorid eltávolítására ismételten desztilláljuk a reakcióelegyet. A desztillációs maradékot 50 ml acetonban oldjuk, majd 1 óra alatt, cseppenként 200 ml, 8,5 g nátriumhidrogénkarbonátot és 8,5 g 7-ACA-at tartalmazó, lehűtött ( — 5 C°) 50%-os vizes acetonhoz adjuk. Az így kapott elegyet 2 órán át keverjük, miközben hőmérsékletét lassan 25 5 C°-ra emeljük. Az acetont csökkentett nyomáson filmbepárlóval eltávolítjuk, a desztillációs maradékként kapott vizes oldatot 100 ml etilacetáthoz adjuk, az elegy pH-ját sósavval 2-re állítjuk be és extraháljuk. A vizes fázist kétszer 50 ml etilacetáttal ismételten extraháljuk, a 10 szerves fázisokat elkülönítés után egyesítjük és magnéziumszulfáttal vízmentesítjük. Szűrés után csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékként kapott átlátszó, sárga színű anyagot 250 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 30 mM, 100 ml etanol-15 ban oldott nátrium-2-etilhexanoátot adunk, majd lehűtjük és részlegesen bepároljuk, amikor fehér színű, kristályos termékként a 7-(3,4-diklórfeniltioacetamido)-cefalosporánsav nátriumsója válik ki az oldatból. Az előállított vegyület ultraibolya abszorpciós spektrumában a 20 25 8 m pi-os hullámhosszon (s = 13 400) figyelhető meg elnyelési maximum, infravörös spektrumában az 1760 cm_1 -es hullámhosszon látszik jellemző maximum. Kitermelés: 62%. 25 2. példa A 7-(2,5-diklórfeniltioacetamido)-cefalosporánsav nátriumsójának előállítására, megfelelő kiindulási anyagot 30 választva, az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg. Az előállított termék infravörös abszorpciós spektrumában az 1760 cm-1 , míg ultraibolya abszorpciós spektrumában a 253 mjx-os (s = 12 550) hullámhosszon látszik elnyelési maximum. Kitermelés: 54%. 3. példa A 7-(3,5-diklórfeniltioacetamido)-cefalosporánsav nát-40 riumsójának előállítására, megfelelő kiindulási anyagot választva, az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg. A termék ultraibolya abszorpciós spektrumában a 260 m fx-os (s = 15 600), míg infravörös spektrumában az 1760 cm_1 -es hullámhosszon figyelhető meg elnyelési 45 maximum. Kitermelés: 45%. 4. példa 50 A 7-(2,4-diklór-5-fluorfeniltioacetamido)-cefalosporánsav nátriumsójának előállítására, megfelelő kiindulási anyagot választva, az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg. A termék ultraibolya abszorpciós spektrumában a 257 mfA-os (s = 17 500), míg infravörös spektru-55 mában az 1760 cm_1 -es hullámhosszon figyelhető meg elnyelési maximum. Kitermelés: 54%. 5. példa 60 A 7-(3'-klór-4-fiuorfeniltioacetamido)-cefalosporánsav nátriumsójának előállítására lényegében az 1. példában ismertetett eljárást megismételve, a 7-amino-cefalosporánsavat 3-klór-4-fluorfenilmerkaptoecetsavval acilez-65 zük. Az előállított termék ultraibolya abszorpciós spekt-3
