167740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás állatok kóros kálcium-, magnézium-, és foszforszintje, illetve az ezzel jellemezhető kórképek kezelésére alkalmas készítmény előállítására
3 167740 4 — kalcium-ellátás hiányosságai; tehenek, juhok, kecskék és sertések osteomalaciája, kezdődő rachitis, — az elles elhúzódása, késedelmes magzatburok elvetés és méhatónia esetén (ekkor az intravénásán befecskendezett Ca-oldat méhösszehúzódást vált ki), — különböző eredetű oedemák, tőgyoedemák esetén, különösen parenchymas gyulladással együttjáró esetekben, — mérgezések esetén, —• ismeretlen aetiológiájú tetania és spasmophylia esetén, — foszforhiányos atipikus ellesi bénulás, —• a hüvely-, és méhelőesések száma fokozódik. A kórképek komplex tüneteinek egyidejű befolyásolására szolgáló készítmény nem ismeretes. A jelenleg rendelkezésre álló Calphon és Calphon forte az i.v.injekciós készítmények (Bayer A.G.) egyes tünetek megelőzésére és kezelésére szolgálnak, de nem befolyásolják a kórkép összes tüneteit. E két készítmény fő komponense a bórsavval oldatba vitt kalcium-glukonát. A Calphon csekély mennyiségű magnéziumkloridot (oldódási problémák) is tartalmaz. Mindkét készítménynél foszfátforrásként az l-(n-butilamino)-l-metiletilfoszfinsav, tehát testidegen anyag szolgál. A készítmények foszfátionban kifejezett foszfortartalma 0,29 g/100 ml. A találmány kidolgozásának alapgondolata az volt, hogy vizsgáljuk meg olyan vizes kalcium-, és foszfortartalmú injekciós oldat-formájú gyógyszer készítésének lehetőségét, amely — egyéb célszerű és ismert komponensek mellett — kalcium- és foszfortartalmú komponensként az egyébként a szervezetben található specifikus foszfatázok kitűnő szubsztrátumaként ismert kalciumglicerinfoszfátot tartalmazzon, s ezeket, valamint a többi célszerű komponenst addig meg nem valósított magas koncentrációjú stabil oldatban készíthessük el. A kalciumglicerinfoszfát elnevezéssel három vegyületet jelölnek: az oc-glicerinfoszfát két optikailag aktív (d-, és 1-) izomerjének kalciumsóját, valamint a szimmetrikus szerkezetű ß-glicerinfoszfat-kalciumot. E vegyületeket iparilag glicerinnek metafoszforsavval végzett hosszabb melegítése és a keletkezett termék kalciumkarbonáttal való semlegesítése útján állítják elő. A három anyag szétválasztását nem szokták végrehajtani. Biológiailag ugyanis a két a-, és a ß-vegyület egyaránt hatásosnak tekinthető. A glicerinfoszforsavak a szervezetben főleg a lecitinek alkotórészeiként fordulnak elő. Az utóbbiak cholinnal és zsírsavakkal képzett glicerinfoszforsav-észterek. Technológiai problémaként jelentkezett azonban, hogy mindössze 2%-os vizes oldatot lehet 20 C°-on a kalcium glicerinfoszfátból előállítani, s a többi komponens jelenléte és oldékonysági viszonyai további technológiai problémát jelentenek. A találmány szerint úgy járunk el, hogy bórsavnak a végtermékre számított legalább 6% mennyiségét, továbbá kalcium-glukonátmonohidrát 10—20% (g/100 ml) mennyiségét, valamint legalább 6% kalcium-glicerinfoszfátmónohidrátot sorrendben, majd pedig magnéziumkloridhexahidrát 6—12%, koffein és nátriumszalicilát legalább 2,5—2,5% mennyiségeit és valamely ismert bakteriosztatikum és etiléndiamin-tetraecetsav-di-, tri-, vagy tetranátriumsó, vagy nitrilotriecetsav-trinátriumsó maximálisan 0,1% mennyiségeit tetszés szerinti sorrendben vízben feloldjuk és az oldatból egyszeri beadásra alkalmas adagot készítünk. A találmány szerinti összetétel és készítésmód biztosítja, hogy egyetlen, 100 ml-es vizes injekcióban rendel-5 kezesre áll a terápiásán kedvezőnek ítélt 6,6 g kalcium-glicerinfoszfát-mennyiség (a foszfátionokban kifejezett foszformennyiség 2,75 g/100 ml, tehát az ismert készítményekénél egy nagyságrenddel nagyobb!), 16 g kalciumglukonát, és megfelelő magas magnéziumklorid- és 10 koffein-koncentráció mellett. így a találmány szerinti készítmény négy szokásos (egy foszfor-, egy kalcium-, egy magnézium-, és egy koffeintartalmú) készítmény egyidejű helyettesítésére alkalmas és modern, komplex kezelésre ad lehetőséget. 15 A gyógyszerkészítés — rendkívül egyszerű — technológiai műveletei (pl. hősterilezés), valamint a (A—50 C° közötti) tárolás során a készítmény foszfor-iontartalmú vegyülete változatlan marad, tehát sem magnéziumfoszfát, sem kalciumfoszfát-csapadék kiválása, sem bármi-20 lyen egyéb üledékképződés, kifogásolható elszíneződés, vagy mérhető hatóanyagcsökkenés nem következik be, természetes megvilágítási viszonyok között. Minimálisan 3 éves lejárati idő garantálható. Megemlítjük, hogy hidrolízis-méréseink során a kal-25 cium-glicerinfoszfátnál az alábbi értékeket találtuk: A keletkezett PO.'" A kezelés módja mennyiségből számított bomlásfok 5%-os NaOH-val végzett 1 órás forralás 2,5% 5%-os NaOH-val végzett 4 órás forralás 3,9% 12%-os HNOs -al végzett 4 órás forralás 17,8% 1%-os vizes oldatban való 1 hónapos állás szobahőfokon 2,3%^ A Ca++ ioncserés eltávolítása utáni 4 órás forralás 12%-os HN03 -al 21,0% Lúgos ömlesztés 100,0% A kalcium-glicerinfoszfát hidrolízissel szembeni nagyfokú rezisztenciája ellenére in vivo körülmények között 45 az anyag igen gyorsan képes felemelni a vér P04 '" szintjét i.v. adagolás esetén, jeléül annak, hogy a szervezetben a hidrolízis nagy sebességgel végbemegy. Például : í Egy 500 kg-os szarvasmarha P04 '" vérszintje 100 ml, 50 fentebb ismertetett oldat i.v. beadása után 2 órával az eredeti 8,36 mg/100 ml-es értékről 9,38 mg/100 ml-re emelkedett, ami 35—40 1 keringő vérmennyiséggel számolva a bevitt kalcium-glicerin-foszfát mennyiség (6,6 g) 14,5—15,6%-ának teljes hidrolitikus elbomlását 55 jelenti. Ha a vizsgált állat kiindulási P04 '" vérszintje már eleve magasabb, kisebb emelkedés következik be. Állat súlya (kg) PO,'" vérszint az inj. i.v. beadása előtt PO,'" vérszint 100 ml inj. i.v. beadása után 2 órával A beadott Ca glicerinofoszfát hidrolízis foka 35—40 i vérrel számolva 500 500 500 8,36 mg/100 ml 8,76 mg/100 ml 8,76 mg/100 ml 9,38 mg/100 ml 9,22 mg/100 ml 9,44 mg/100 ml 14,5—15,6% 5,86—6,69% 8,66—9,92% 2
