167738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4alfa-aril-transz-dekahidro-izokinolinok előállítására
9 167738 10 3. példa N-Metil-4a-(m-metoxi-fenil)-transz-dekahidro-izokinolin A) lépés: 2-Ciano-3-karbetoximetil-3-(m-metoxi-fenil)-ciklohexén 25 g (86,3 mmól) 2-karbetoximetil-2-(m-metoxi-fenil)-ciklohexanon [Tetrahedron 27, 5641 (1971)], 100 ml hidrogéncianid és 4 csepp telített vizes káliumcianid-oldat elegyét 24 órán át nitrogénatmoszférában 0 C°-on keverjük. Ezután az elegyhez 5 csepp tömény kénsavoldatot adunk, és a hidrogéncianid fölöslegét lepároljuk. Az olajos maradékot éterben oldjuk, az oldatot 10%-os vizes kénsavoldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az étert lepároljuk. Az így kapott nyers ciánhidrin-vegyületet 175 ml piridinben oldjuk, az oldathoz 35 ml foszforoxikloridot adunk, és az elegyet 3 órán át nitrogénatmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 500 ml jeges víz és 100 ml tömény sósavoldat elegyébe öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 22 g nyers terméket kapunk, amelyet rövid kolonnás készüléken desztillálunk. 16 g 2-ciano-3-karbetoximetil-3-(m-metoxi-fenil)-ciklohexént kapunk; fp.: 166 C°/0,5 Hgmm. A termék infravörös spektrum alapján csekély mennyiségű szennyezőanyagot (valószínűleg lakton-vegyületet) tartalmaz, amelynek sávjai 5,50 és 5,85 \i-nk\ jelennek meg. A termék a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható. Elemzés a Clg H 21 O g N képlet alapján: számított: C: 72,20%, H:7,07%, N: 4,68%, talált: C: 72,22%, H:7,13%, N: 4,10%. B) lépés: 4a-(m-Metoxi-fenil)-l,3-diketo-l,2,3,4,4a-5,6,7-oktahidro-izokinolin 16 g (53,5 mmól), az A) lépés szerint kapott termék abszolút metanolos oldatát vízmentes sósavval telített 1,5 liter abszolút etanolhoz adjuk. Az elegyet 48 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, majd 24 órán át 25 C°-on állni hagyjuk. Az elegyet forgó bepárlón körülbelül 500 ml végtérfogatra bepároljuk, a koncentrátumot jéggel hűtjük, és a kívánt kristályos csapadékot leszűrjük. 8,0 g (55%) 4a-(m-metoxi-fenil)-l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidro-izokinolint kapunk; op.: 230—232 C°. Elemzés a C16 H 17 N0 3 képlet alapján: számított: C: 70,83%, H: 6,31%, N: 5,16%, talált: C: 70,97%, H: 6,33%, N: 5,59%. C) lépés: N-Metil-4a-(m-metoxi-fenil)-l,3-diketo-l,2-3,4,4a,5,6,7-oktahidro-izokinolin 4,07 g (15 mmól), a B) lépésben kapott termék 50 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát 790 mg 55%-os nátriumhidrid-diszperzió (18,1 mmól NaH) 25 ml dimetilformamiddal készített elegyéhez adjuk, miközben az elegyet nitrogénatmoszférában 60—70 C°on tartjuk. A beadagolás után a reakcióelegyet 2 órán át 90 C°-on tartjuk, ezalatt véget ér a hidrogénfejlődés. Az elegyet 30 C°-ra hűtjük, majd 4,25 g (30 mmól) 5 metiljodid 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük be. Az elegyet 2 órán át 90—100 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot eta-10 nolból átkristályosítjuk. 3,8 g (89%) kristályos N-metil-4a-(m-metoxi-fenil)-l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidro-izokinolint kapunk; op.: 139—141 C°. Elemzés a C17 H 19 N0 3 képlet alapján: 15 számított: C: 71,54%, H: 6,71%, N: 4,91%, talált: C: 71,58%, H: 6,93%, N: 4,94%. D) lépés: N-Metil-4a-(m-metoxi-fenil)-l,3-diketo-20 -transz-dekahidro-izokinolin 3,2 g (11,21 mmól), a C) lépésben kapott termék. 100 ml jégecet, 50 ml dioxán és 700 mg 5%-os palládium-csontszén katalizátor elegyét 24 órán át 2,8 at-25 moszféra hidrogénnyomáson rázzuk. A katalizátort kiszűrjük, dioxánnal alaposan mossuk, és a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. 3,2 g (99,4%) átlátszó, olajos maradékot kapunk, amely vékonyrétegkromatográíiás elemzés (szilikagél-réteg, 30 20%-os éter-benzol elegy eluálószer alkalmazásával) alapján tiszta N-metil-4a-(m-metoxi-fenil)-l,3-diketo-transz-dekahidro-izokinolin. NMR spektrum sávjai (CDC13): 50—150 cps (komp-35 lex multiple«, 9H, —CH2— és —C—H), 148, 163, 173, 189 cps (kvartett, 2H, —CH2 — CO—), 180 cps (szingulett, 3H, NCH3), 220 cps (szingulett, 3H, —OCH 3 ), 397—420 cps (multiple«, 4H, aromás protonok). 40 A cps-értékeket tetrametilszilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg. 45 E) lépés: N-Metil-4a-(m-metoxi-fenil)-transz-dekahidro-izokinolin 3,2 g (11,2 mmól), a D) lépésben kapott vegyület nátriumon szárított 75 ml tetrahidrofuránnal készített 50 oldatához 3,2 g (84,2 mmól) lítium-alumínium-hidridet adunk, és a reakcióelegyet 20 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 25 C°-ra hagyjuk hűlni, majd egymás után 3,2 ml vizet, 3,2 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot és 55 9,6 ml vizet adunk hozzá. A kivált szervetlen sókat leszűrjük és éterrel alaposan mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vízmentes káliumkarbonát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk. 2,0 g (69%) N-metil-4a-(m-metoxi-fenil)-60 -transz-dekahidro-izokinolint kapunk; az átlátszó, olajos termék forráspontja 116 C°/0,Ó7 Hgmm. Elemzés a C17 H 25 NO képlet alapján: számított: C: 78,71%, H: 9,71%, N: 5.40%. 65 talált: C: 78,14%, H: 9,05%, N: 5.08%. 5
