167727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(3-ariloxi-2-hidroxi-propil)-piperidinszármazékok előállítására

21 167727 22 17. példa 6,56 g l-(o-toliloxi)-2,3-epoxipropán és 7,7 g 1-tpiperidil-(4)]-2-oxo-hexahidro-pirimidin 5 ml etanollal készített oldatát 3 1/2 órán át 95 °C fürdőhőmérsékleten melegítünk, majd a reakciókeverékét vákuumban bepároljuk. Etilacetáttal végzett eldörzsölésre megindul a kristályosodás. Az így kapott kristályokat vízzel felkeverjük, leszívatjuk és etilacetát-petróleum elegyéből átkristályosítjuk. 145—147 °C olvadáspontú l-[3-(o-toliloxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-oxo-hexahidro-l-pirimidil-piperidint kapunk. Kitermelés: 79%. A kiindulási anyagként alkalmazott l-[piperidil-(4)]-2-oxo-hexahidro-pirimidint a következőképpen állíthatjuk elő: 18,8 g 4-amino-piridin 80 ml dimetilformamiddal készített oldatához 2 óra alatt szobahőmérsékleten 30 g y-klór-propil-izocianátot csepegtetünk, majd a reakciókeveréket még 24 órán át keverjük. A dimetilformamid 80 °C-on vízlégszivattyúval létesített vákuumban végzett elpárologtatása után a maradék 4,27 g mennyiségét 25 ml metanolban oldjuk, és a forrás hőmérsékletén 20 perc alatt, keverés közben, 1,19 g nátriummetilát 25 ml metanollal készített oldatával elegyítjük. Ezt követően egy órán át forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kivált nátriumkloridot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kloroform-petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott -[piridil-(4)]-2-oxo-hexahidro-pirimidin olvadáspontja 180—182 °C. 17,7 g l-[piridil-(4)]-2-oxo-hexahidro-pirimidint 180 ml vízben 2,5 g 10%-os ruténium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, 120 °C-on és 120 atü nyomáson. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és petroléter-kloroform elegyéből átkristályosítjuk. A kapott l-[piperidil-(4)]-2-oxo-hexahidro-pirimidin olvadáspontja 207—210 °C. 18. példa 9 g l-(o-metoxifenoxi)-2,3-epoxipropán és 9,15 g l-(4-piperidil)-2-oxo-hexahidro-pirimidin 7 ml abszolút etanollal készített oldatát 5 órán keresztül 95 °C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etilacetát-petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott l-[3-(o-metoxifenoxi)-2-hidroxipropil-4-(2-oxo-hexahidro- l-pirimidinil)-piperidin olvadáspontja 130—133 °C. Kitermelés: 94%. A fenti bázis 17,1 g-ját 100 ml abszolút etanolbatoldjuk, és hozzáadjuk 5,5 g fumársav 105 ml abszolúetanollal készített oldatához. Éter hozzáadására kicsapódik az l-[3-(o-metoxifenoxi)-2-hidroxipropil]-4--(2-oxo-hexahidro-l-pirimidinil)-piperidin-fumarát (1 : 1), melynek olvadáspontja 149—155 °C. 19. példa 10,4 g l-[p-(2-metoxietil)-fenoxi]-2,3-epoxipropán és 9,15 g l-(4-piperidil)-2-oxo-hexahidro-pirimidin 7 ml abszolút etanollal készített oldatát 5 órán keresztül 95 °C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott l-[3-(p-(2-metoxietil)-fenoxi)-2-hidroxipropil]-4-(2-oxo-hexahidro-1 -pirirnidinil)-piperidin olvadáspontja 113—115 °C. Kitermelés: 94%. A fenti bázis 18,5 g-ját 30 ml abszolút etanolban old-5 juk és hozzáadjuk 5,5 g fumársav 105 ml abszolút etanollal készített oldatához. Éter hozzáadására kicsapódik az l-[3-(p-(2-metoxietil)-fenoxi)-2-hidroxipropil]-4--(2-oxo-hexahidro-l-pirimidinil)-piperidin-fumarát (2 : 1), melynek olvadáspontja 157—159 °C. 20. példa 10,35 g l-(p-acetamidofenoxi)-2,3-epoxipropánés9,15 15 g l-(3-piperidil)-2-oxo-hexahidro-pirimidin 10 ml abszolút etanollal készített oldatát 95 °C-on melegítjük. Kb. 5 perc után a reakciótermék kikristályosodik a forrás hőmérsékletén. A kristálykását 10 ml abszolút etanollal hígítjuk, és további 5 órán keresztül melegítjük, 20 majd a reakció befejeződése után vákuumban bepároljuk végül a maradékot abszolút etanol-éter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott l-[3-(p-acetamidofenoxi)-2-hidroxipropil]-4-(2-oxo-hexahidro- l-pirimidinil)-piperidin 218—221 °C-on olvad. Kitermelés: 92%. 25 A fenti bázis szokásos módon előállítható hidrokloridja metanol-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 260—263 °C-on olvad. 21. példa 9,2 g l-(o-klórfenoxi)-2,3-epoxipropán és 9,15 g l-(4--piperidil)-2-oxo-hexahidro-pirimidin 7 ml abszolút 35 etanollal készített oldatát 5 órán keresztül 95 °C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform-petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott l-[3-(o-klórfenoxi)-2-hidroxipropil]-4-(2-oxo-hexahidro-l-pirimidinil)-piperidin olvadáspontja 150—153 40 °C. Kitermelés: 94%. A fenti bázis 12,7 g-ját 60 ml abszolút etanolban oldjuk, és 4,05 g fumársav 77 ml abszolút etanollal készített oldatához adjuk. Etilacetát és éter hozzáadására kicsapódik az l-[3-(klórfenoxi)-2-hidroxipropil]-4-(2-oxo-hexa-45 hidro-l-pirimidinil)-piperidin-furmát (2 : 1), melynek olvadáspontja 169—171 °C. 50 22. példa 10,3 g l-(o-alliloxifenoxi)-2,3-epoxipropán és 9,15 g l-(4-piperidil)-2-oxo-hexahidro-pirimidin 7 ml abszolút etanollal készített oldatát 5 órán keresztül 95 c

C-on 55 melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott l-[3-(o-alliloxifenoxi)-2-hidroxipropil]-4-(2-oxo-hexahidro-l-pirimidinul)-piperidin olvadáspontja 122—125 °C. Kitermelés: 82%. 60 A fenti bázis 8,45 g-ját 50 ml abszolút etanolban oldjuk és hozzáadjuk 2,52 g fumársav 50 ml abszolút etanollal készített oldatához. Éter hozzáadására kiválik az l-[3-(o-alliloxifenoxi)-2-hidroixpropil]-4-(2-oxo-hexahidro-l-pirimidinil)-piperidin-fumarát (1 : 1), melynek 65 olvadáspontja 154— 156 °C. 12