167726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7-amino-3-CEFEM-3-OL-4-karbonsav-származékok előállítására
167726 15 16 amino-, például rövidszénláncú alkanoilamino-, például acetilamino-, halogén-(rövidszénláncú)-alkanoilamino-, például diklóracetilamino-, benzoilamino- vagy ftaloilaminocsoportként, illetve észterezett karboxilcsoportként, például fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-, például difenilmetoxikarbonil-csoportként állhatnak, ahol m értéke előnyösen 1, ha Ra fenil-, hidroxifenil-, hidroxi-klórfenil- vagy piridilcsoportot jelent, és m értéke 0 és Rb hidrogénatomtól eltérő jelentésű, ha R a fenil-, hidroxi-fenil-, hidroxi-klórfenil-, tienil-, furil-, izotiazolil- vagy 1,4-ciklohexadienil-csoportot jelent, R^ hidrogénatom és R2 jelentése hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, főleg a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxi-, például terc-butiloxi-, 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-, például 2,2,2-triklóretoxi-, 2--jódetoxi- vagy 2-brómetoxi-csoport, vagy adott esetben például rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal szubsztituált difenilmetoxi-, például difenilmetoxivagy 4,4'-dimetoxi-difenilmetoxicsoport, továbbá tri-(rövidszénláncú)-alkilszililoxi-, például trimetilszililoxicsoport, és R3 rövidszénláncú alkil-, például metil-, etilvagy n-butil-csoport, valamint rövidszénláncú alkenil-, például allil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, például benzil-, rövidszénláncú alkanoil-, például acetil- vagy propionic, vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-, például metoxikarbonilcsoport, vagy az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sói, elsősorban gyógyászatilag alkalmazható, nem toxikus sói, például alkálifém-, például nátrium-, vagy alkáliföldfém-, például kalciumvagy ammóniumsói, valamint aminokkal alkotott sói, ha R2 hidroxilcsoportot jelent, vagy a B általános képletű acilgyökben szabad aminocsoportot, R2 csoportként pedig hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek belső sói. Az I általános képletű cefem-3-on-származékokban, vagy a sóképző csoportokat tartalmazó ilyen vegyületek sóiban, főleg gyógyászatilag alkalmazható, nem toxikus sóiban, például a fentiekben részletezett sóiban RXA B általános képletű acilcsoport, ahol Ra jelentése fenil-, hidroxifenil-, például 4-hidroxifenil-, tienil-, például 2- vagy 3-tienil-, 4-izotiazolil- vagy 1,4-ciklohexadienil-csoport, X jelentése oxigénatom, m értéke 0 vagy 1, és Rb hidrogénatom, vagy ha m értéke 0, aminocsoport, például védett aminocsoport, például acilaminocsoport, például «-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxikarbonilamino-, például terc-butiloxikarbonilamino- vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonilamino-, például 2,2,2-triklóretoxikarbonilamino-, 2-jódetoxikarbonilamino- vagy 2- brómetoxikarbonilamino-csoport, vagy adott esetben rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoportokkal szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonilamino-, például 4--metoxibenziloxikarbonilamino-, vagy hidroxil-, valamint védett hidroxil-, például aciloxicsoport, például a-helyzetben poliszubsztituált rövidszénláncú alkoxikarboniloxi-, például terc-butiloxikarboniloxi-, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarboniloxi-, például 2,2,2-triklóretoxikarboniloxi-, 2-jódetoxikarboniloxivagy 2-brómetoxikarboniloxi-csoport, továbbá formiloxicsoport, vagy egy 5-amino-5-karboxi-valeril-csoport, ahol az amino- és karboxilcsoportok védettek is lehetnek, és így például acilamino-, például rövidszénláncú alkanoilamino-, például acetilamino-, halogén-(rövidszénláncú)-alkanoilamino-, például diklóracetilamino-, benzoilamino- vagy ftaloilaminocsoportként, illetve észterezett karboxil-, például fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-, például difenilmetoxikarbonilcsoportként állhatnak, mikoris m értéke előnyösen 1, ha Ra fenil- vagy hidroxifenilcsoport és Rx b jelentése hidrogénatom, és R2 elsősorban hidroxilcsoport, egy adott eset-5 ben 2-helyzetben halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-, főleg a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxi-, például terc-butiloxi-, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-, például 2,2,2-triklóretoxi-, 2-jódetoxi-10 vagy 2-brómetoxi-csoportot, vagy adott esetben rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal szubsztituált difenilmetoxi-, például difenilmetoxi- vagy 4,4'-dimetoxi-difenilmetoxi-csoportot, továbbá tri-(rövidszénláncú)-alkilszililoxi-, például trimetilszililoxicsoportot je-15 lent, és R3 rövidszénláncú alkil-, például metil-, etilvagy n-butil-, rövidszénláncú alkenil-, például allilvagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, például benzilcsoport. A találmány tárgya elsősorban 7 ß-(D-a-amino-a-20 -Ra -acetilamino)-cefem-3-(rövidszénláncú)-alkán-4-karbonsav-származékok előállítása, ahol Ra jelentése fenil-, 4-hidroxifenil-, 2-tienil- vagy 1,4-ciklohexadienil-csoport, és a rövidszénláncú alkoxicsoport 1—4 szénatomos, például etoxi- vagy n-butiloxi-csoport, elsősorban azon-25 ban metoxicsoport, és ezek belső sóinak, mindenekelőtt pedig a 3-metoxi-7ß-(D-a-fenilglicilamino)-3-cefem-4--karbonsav és belső sójának előállítására vonatkozik; a fent megadott koncentrációban, főleg orális adagolás esetén e vegyületek kifejezett antibiotikus hatást mutat-30 nak Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, kis toxicitás mellett. Az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű 0-szubsztituált 7ß-amino-a-cefem-3-ol-4-karbonsavvegyület, vagy 35 annak egy sóját, ahol a képletben RX A , R-^, R 2 és R 3 a fentiekben megadott jelentésű, izomerizálunk, és kívánt esetben a végtermékek definíciójának keretein belül egy keletkezett vegyületet egy másik I általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy ke-40 letkezett, sóképző csoportot tartalmazó vegyületet sójává, vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett izomerelegyet az egyes izomerekké választunk szét. 45 Valamely II általános képletű kiindulási anyagban R2 hidrogénatom vagy a karbonilcsoporttal együtt főleg enyhe körülmények között hasítható, észterezett karboxilcsoportot alkotó éterezett R2 A hidroxilcsoport, ahol az R2 A karboxilvédőcsoportban adott esetben jelenlevő 50 funkciós csoportok az önmagában ismert módszerrel, például a fentiekben megadottak szerint védettek lehetnek. R2 A csoport például főleg egy adott esetben szubsztituált, például rövid szénláncú alkoxi-, például metoxicsoportot vagy nitrocsoportot tartalmazó 1-fenil-55 -(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, például adott esetben például a fentiekben megadott módon szubsztituált benziloxi- vagy difenilmetoxicsoport, például benzil-, 4-metoxibenzil-, 4-nitrobenzil-, difenilmetoxi- vagy 4,4'-dimetoxi-difenilmetoxi-csoport, valamint egy adott 60 esetben halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, például egy a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncúalkoxicsoport, például terc-butiloxivagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, ahol a halogénatom klór-, bróm- vagy jódatom lehet, első-65 sorban 2,2,2-triklóretoxi-, 2-brómetoxi- vagy 2-jódetoxi-8
