167726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7-amino-3-CEFEM-3-OL-4-karbonsav-származékok előállítására
29 167726 30 sztöchiometrikus arányban, vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Az I általános képletű, bázikus csoportokat tartalmazó vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon állíthatjuk elő, például egy savval, vagy egy megfelelő ioncserélővel történő kezeléssel. Az I általános képletű, sóképző aminocsoportot és szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek belső sóit a sók, például savaddíciós sók, például gyenge bázisokkal az izoelektromos pontig történő semlegesítésével, vagy folyékony ioncserélőkkel történő kezeléssel képezzük. A sóképző csoportokat tartalmazó I általános képletű vegyületek 1-oxidjainak sóit ugyanígy állíthatjuk elő. A sókat a szokásos módon a szabad vegyületté alakíthatjuk át, a fém- és ammóniumsókat például egy megfelelő savval, a savaddíciós sókat pedig egy megfelelő bázikus szerrel kezelve. A keletkezett izomerelegyeket az önmagukban ismert módszerekkel, az egyes izomerekre választhatjuk szét, a diasztereomer izomerek elegyét például frakcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiával (oszlop- vagy vékonyrétegkromatográfiával), vagy más megfelelő elválasztási eljárással. A keletkezett racemátokat szokásos módon választhatjuk szét az egyes antipódokká, adott esetben megfelelő sóképző csoportok bevitelével, például egy optikailag aktív sóképző szerrel a diasztereomer sók elegyét képezve, a diasztereomer sókat szétválasztva, és az elválasztott sókat a szabad vegyületté alakítva, vagy optikailag aktív oldószerből történő frakcionált kristályosítással. A találmány tárgyát képezik az eljárásnak azon kiviteli változatai is, melyek során egy közbenső termékként keletkezett vegyületből indulunk ki, és a hiányzó eljárási lépéseket ezeken végrehajtjuk, vagy az eljárást tetszőleges lépésénél félbeszakítjuk, vagy melyek során kiindulási anyagokat származékaikként használunk, vagy a reakciókörülmények között in situ képezünk. így például a 2-cefem-vegyületek 3-cefem-vegyületekké történő izomerizálása során közbenső termékként előállított I általános képletű vegyületek 1-oxidjait úgy is előállíthatjuk, hogy a továbbiakban leírt VI általános képletű 3-metilén-cefem-vegyületekből kiindulva, a 3-metiléncsoport hasítására szolgáló oxidációs reakció során a III általános képletű cefam-3-on-vegyületek mellett azok 1-oxidjait is képezzük, vagy az oxidációs reakciónak a 3-metilén-cefem-vegyületeket vetjük alá, és az így kapott III általános képletű vegyületek így keletkezett 1-oxidjait a továbbiakban leírt módszerekkel a megfelelő enolszármazékokká, például enoléterré vagy enolészterré alakítjuk át. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a bevezető részben különösen előnyösnek feltüntetett vegyületeket kapjuk. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik az eljárás a II általános képletű kiindulási anyagok előállítására. Azok a II általános képletű vegyületek, melyekben Rf, Rj, R2 és R 3 az I általános képletnél megadott jelentésű, és elsősorban azok, melyekben Rf B általános képletű acilcsoportot jelent, ahol Ra,Rt,, X és m a fent megadott jelentésű, mikoris Ra jelentése fenil-, hidroxilfenil-, például 4-hidroxilfenil-, tienil-, például 2- vagy 3-tienil-, 4-izotiazolil- vagy 1,4-ciklohexadienil-csoport, X oxigénatomot jelent, m értéke 0 vagy 1, Rb jelentése hidrogénatom, vagy ha m értéke 0, amino-, például védett amino-, például acilamino-, például a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxikarbonilamino-, például terc-butiloxikarbonilamino-csoport, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)alkoxikarbonilamino-, például 2,2,2-triklóretoxikarbo-5 nilamino-, 2-jódetoxikarbonilamino- vagy 2-brómetoxikarbonilamino-, vagy adott esetben rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonilamino-, például 4-metoxibenziloxikarbonilamino-, vagy hidroxil- vagy védett 10 hidroxilcsoport, például aciloxi-, például a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxikarboniloxi-, például terc-butiloxikarboniloxi-csoport, vagy 2--halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarboniloxi-, például 2,2,2-triklóretoxikarboniloxi-, 2-jódetoxikarboniloxi-15 vagy 2-brómetoxikarboniloxi-csoport vagy formiloxicsoport, Vagy egy 5-amino-5-karboxi-valeril-csoport, ahol az amino- és karboxilcsoport is védett lehet és például acilamino-, például rövidszénláncú alkanoilamino-, például acetilamino-, halogén-(rövidszénláncú)-20 -alkanoilamino-, például diklóracetilamino-, benzoilamino- vagy ftáloilaminocsoportként, illetve észterezett karboxil-, például fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-, például difenilmetoxikarbonil-csoportként állhat, R\ hidrogénatomot jelent, R2 jelentése az előnyös I 25 általános képletű vegyületeknél megadott, és elsősorban hidroxilcsoport, vagy adott esetben 2-helyzetben halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-, főleg a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxi-, például terc-butil-30 oxicsoport, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-, például 2,2,2-triklóretoxi-, 2-jódetoxi- vagy 2-brómetoxi-csoport, vagy adott esetben rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal szubsztituált difenilmetoxi-, például difenilmetoxi- vagy 4,4'-dimetoxi-difenilmetoxi-35 -csoport, továbbá tri-(rövidszénláncú)-alkilszililoxi-, például trimetilszililoxicsoport, és R3 az előnyös I általános képletű vegyületeknél megadott jelentésű, főleg rövidszénláncú alkil-, például metil-, etil- vagy n-butil-csoport, továbbá rövidszénláncú alkenil-, például allil-40 vagy feml-(rövidszénláncú)-alkil-, például benzilcsoport, valamint az ilyen sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sói. A II általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy III általános képletű cefam-3-45 -on-vegyületet, vagy a megfelelő enolszármazékot egy 3-helyzetben -O—R3 általános képletű funkcionálisan kialakított hidroxilcsoportot tartalmazó enolszármazékká alakítunk át, és a II általános képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben egy keletkezett II általános 50 képletű vegyületben a —C( = O)—Rf általános képletű védett karboxilcsoportot szabad, vagy másik védett karboxilcsoporttá alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett II általános képletű vegyületet egy másik II általános képletű vegyületté alakítunk, 55 és/vagy kívánt esetben egy keletkezett, sóképző csoportot tartalmazó vegyületet sóvá, vagy egy keletkezett sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett izomerelegyet az egyes izomerekre választunk szét. 60 A III általános képletű vegyületekben Rf és Rf jelentése előnyösen megegyezik a II általános képletű vegyületekben előnyösnek felsorolt csoportokkal, és Rj jelentése elsősorban hidrogénatom. A III általános képletű cefam-3-on-vegyületek keto-65 és/vagy enolformában állhatnak, mikoris ez utóbbiak-15
