167726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7-amino-3-CEFEM-3-OL-4-karbonsav-származékok előállítására

167726 23 24 Ha az acilezéshez egy szabad savat használunk, amely előnyösen védett, adott esetben jelenlevő funkciós csoportokat, például adott esetben aminocsoportot tartalr maz, általában egy megfelelő kondenzálószert, például egy karbodiimidet, például N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-düzopropil-, N,N'-diciklohexil- vagy N-etil-N'-3--dimetilaminopropil-karbodiimidet, megfelelő karbonilvegyületeket, például karbonildiimidazolt vagy izoxazoliniumsókat, például N-etil-5-feniI-izoxazolinium-3'-szulfonátot és N-terc-butil-5-metil-izoxazolinium-perklorátot, vagy egy megfelelő acilaminovegyületet, például 2-etoxi-l-etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolint használunk. A kondenzációs reakciót előnyösen valamely az alábbiakban leírt vízmentes reakcióközegben, például metilénkloridban, dimetilformamidban vagy acetonitrilben végezzük. Egy sav — ahol az adott esetben jelenlevő csoportok, például aminocsoportok védettek — amidképző, funkciós származéka elsősorban egy anhidrid, előnyösen egy vegyes anhidrid. Vegyes anhidridek például a szervetlen savakkal, főleg halogénhidrogénsavakkal alkotott vegyes anhidridek, azaz a savhalogenidek, például -kloridok vagy -bromidok, valamint a nitrogénhidrogénsavval alkotott vegyes anhidridek, azaz a megfelelő savazidok, egy foszfortartalmú savval, például foszforsavval vagy foszforossavval, egy kéntartalmú savval, például kénsavval vagy hidrogéncianiddal alkotott vegyes anhidridek. További vegyes anhidridek például a szerves savakkal, például szerves karbonsavakkal, például adott esetben például halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal szubsztituált rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal, például pivalinsavval vagy triklórecetsawal alkotott vegyes anhidridek, vagy a szénsav félésztereivel, például főleg rövidszénláncú alkilfélésztereivel, például etil- vagy izobutilfélészterével alkotott vegyes anhidridek, vagy szerves, főleg alifás vagy aromás szulfonsavakkal, például p-toluolszulfonsavval alkotott vegyes anhidridek. Acilezőszerként ezenkívül belső anhidrideket, például keténeket, például diketént, izocianátokat (azaz a karbaminsawegyületek belső anhidridjeit), vagy karboxilcsoporttal szubsztituált hidroxil- vagy aminocsoportokat tartalmazó karbonsavvegyületek belső anhidridjeit, például mandulasav-O-karboxanhidridet, vagy az 1-N-karboxiamino-ciklohexánkarbonsav anhidridjét is használhatjuk. További, a szabad aminocsoporttal reagáltatható savszármazékok az aktivált észterek, melyek általában védett, adott esetben jelenlevő funkciós csoportokat tartalmaznak, például a vinilogén alkoholokkal (azaz enolokkal), vinilogén rövidszénláncú alkanolokkal alkotott észterek vagy ariiészterek, például nitrocsoportokkal vagy halogénatomokkal szubsztituált fenilészterek, például pentaklórfenil-, 4-nitrofenil- vagy 2,4--dinitrofenilészterek, heteroaromás észterek, például a benztriazolészterek vagy diaciliminoészterek, például a szukcinimido- vagy ftaliliminoészterek. További acilező származékok például a szubsztituált formiminoszármazékok, például a szubsztituált N,N-dimetilklórformimino-savszármazékok, vagy az N-szubsztituált N,N-diacilaminok, például egy N,N-diacilezett anilin. Egy savszármazékkal történő acilezést, például egy anhidriddel vagy főleg egy savhalogeníddel végzett acilezést egy savmegkötő szer, például egy szerves bázis, például egy szerves amin, például egy tercier amin, például tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, például trietilamin, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-anilin, például N,N-5 -dimetilanilin, vagy egy piridintípusú bázis, például piridin, egy szervetlen bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy hidrogénkarbonát, például nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, vagy egy oxirán, például 10 egy rövidszénláncú 1,2-alkilénoxid, például etilénoxid vagy propilénoxid jelenlétében végezhetjük. A fenti acilezést vizes vagy előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben végezhetjük, például egy karbonsavamidban, például egy N,N-di-(rövidszénlán-15 cú)-alkilamidban, például dimetilformamidban, egy halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, széntetrakloridban vagy klórbenzolban, egy ketonban, például acetonban, egy észterben, például etilacetátban, vagy egy nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezek 20 elegyében, kívánt esetben csökkentett vagy emelt hőmérsékleten és/vagy inert gáz-, például nitrogénatmoszférában. A fenti N-acilezési reakciók során olyan I általános képletű vegyületekből indulhatunk ki, ahol R2 jelentése 25 a fent megadott, mikoris az olyan vegyületeket, melyek szabad -C( = O)—R2

általános képletű csoportot tartalmaznak, azaz R2

jelentése hidroxilcsoport, sóalakban, például ammóniumsóként, például trietilaminnal alkotott sójaként, vagy egy, megfelelő szerves foszforhalo-30 geniddel, például egy rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-foszfor-dihalogeniddel, például metilfoszfordikloriddal, etilfoszfortribromiddal vagy metoxifoszfordikloriddal végzett reakcióval védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületként is alkalmazhatunk; 35 a keletkezett acilezett származékban a védett karboxilcsoportot önmagában ismert módon, például a fentiekben leírtak szerint, ideértve a hidrolízist vagy alkoholízist is, felszabadíthatjuk. Egy acilcsoportot úgy is bevihetünk, hogy a 7-helyzetű 40 aminocsoportot egy ilidéncsoporttal szubsztituáljuk (például aldehiddel, például egy alifás, aromás vagy aralifás aldehiddel történő kezeléssel), és a kapott vegyületet például a fentiekben megadott módszerekkel acilezzük, és az acilezett terméket előnyösen semleges vagy 45 enyhén savas körülmények között hidrolizáljuk. Az acilcsoportot jelen esetben lépésenként is bevihetjük, így például egy szabad aminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületbe egy halogén-(rövidszén-50 láncú)-alkanoil-, például brómacetilcsoportot, vagy például egy szénsavdihalogeniddel, például foszgénnel történő kezeléssel egy halogénkarbonil-, például klórkarbonilcsoportot vihetünk be, és az így kapott N-halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-, illetve N-(halogénkar-55 bonil)-amino-vegyületet megfelelő reagensekkel, például bázikus vegyületekkel, például tetrazollal, tiovegyületekkel, például 2-merkapto-l-metil-imidazollal vagy fémsókkal, például nátriumaziddal, illetve alkoholokkal, például rövidszénláncú alkanolokkal, például 60 terc-butanollal reagáltatva a szubsztituált N-(rövidszénláncú)-alkanoil-, illetve N-hidroxikarbonilamino-vegyületeket kapjuk. Mindkét reakciókomponensben a szabad funkciós csoportokat az acilezés során védhetjük, önmagukban 65 ismert módszerekkel, majd az acilezés után ugyancsak 12