167716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazolil-triazolo (4,3-B) piridazin-származékok előállítáásra
23 167716 24 etilészterrel ecetsavanhadrid jelenlétében hevítve állítunk elő) 3 ml dioxán, 7 ml izopropanol és 3 ml dimetilformamid keverékében oldunk, 40 C°-on 0,2 g N-metil-piperazinnal elegyítjük, és 30 percig keverjük. Rövid idő múlva kristályosodás indul meg. A sárga kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk. így 0,25 g (a számított érték 53%-a) terméket kapunk. Op.: 233—235 C°. 53. példa 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-(piperidino-metin-amino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin 1,1 g 3-(l-metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]piridazint 1,1 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, 2 g l-(dimetoximetil)-piperidinnel elegyítjük, és 1,5 órán keresztül 100 C°-on keverjük. Ezután lehűtjük, metanollal elegyítjük és leszűrjük. Metanolból kevés dimetilformamid hozzáadásával átkristályosítva 0,75 g (a számított érték 50%-a) kívánt terméket kapunk sárga kristályok formájában. Op.: 205—208 C°. 54. példa 3-(5-Nitro-l-etil-2-imidazolil)-6-(dimetilamino)-metin-amino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin 1,4 dimetilformamid és 7 ml dioxán keverékéhez keverés közben 30—35 C°-on 1,6 ml foszforoxikloridot adunk, 1 órán keresztül keverjük, majd 2 g nyers 3-(5--nitro-l-etil-2-imidazolil)-6-amino-2-triazolo[4,3-b]piridazint adunk hozzá és 1,5 órán keresztül 35—40 C°-on keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml jeges vízre öntjük, a kevés fel nem oldódott részt kiszűrjük, és az oldatot jeges hűtés mellett telített vizes ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. Állás után a képződött kristálytömeget kiszűrjük, vízzel mossuk. Az anyagot 120 C°-os vákuumban szárítjuk és a kapott 1,8 g anyagot 50 ml izopropanolból szénnel való kezeléssel átkristásítjuk. így 1,2 g terméket kapunk. Op.: 198—200 C° (193 C°-tól változás). 55. példa 3-(5-Nitro-l-etil-2-imidazolil)-6-amino-s-triazolo[4,3--bjpiridazin 5 g 3-(5-nitro-l-etil-2-imidazolil)-6-klór-s-triazolo-[4,3--bjpiridazint 33 ml dimetilszulfoxidban szuszpendálunk, 2,6 g metánszulfinsav-nátriumsóval elegyítjük, és 1,5 órán keresztül 20 C°-on keverjük. Ezután 50 Cc -on keverés közben 30 percig ammóniagázt vezetünk a reakcióelegybe, lehűtés után 65 ml vízzel hígltjuk, a kivált anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 4,14 g 3-(5-nitro-l-etil-imidazolil)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]piridazint kapunk. Op.: 218—222 C°. 56. példa 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-[di-(n-propil)-amino -metin-amino]-s-triazolo[4,3-b]piridazin 1,2 g nyers 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-(etoxi-metin-amino)-s-triazolo[4,3-b]piridazint 13 ml izopropanol-dioxán 7: 3 arányú elegyében oldunk, keverés közben 20 C°-on 1,6 ml di-n-propil-amint adunk hozzá, és 30 percig keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot izopropanol-víz 1:1 arányú elegyével eldörzsöljük, a fel nem oldódott részt leszűrjük és 12 5 ml izopropanol-víz 1: 1 arányú elegyéből szén hozzáadásával átkristályosítjuk, 100 C°-on vákuumban szárítjuk, így 0,7 g terméket kapunk. Op.: 155—157 C°. 10 57. példa 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-etoximetinamino-s-triazolo[4,5-b]piridazin 1,15 g 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-amino-s-triazo-15 lo[4,3-b]piridazint 15 ml ortohangyasavetilészterrel és 7,5 ml ecetsavanhidriddel 130 C° fürdőhőmérsékleten keverünk, vákuumban 70 C°-on bepároljuk. Az így kapott maradék a nyers 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-etoximetinamino-s-triazolo[4,3-b]piridazin, melyből kis 20 próbát etanollal eldörzsölve a kapott anyag olvadáspontja 134—135 C°. 58. példa 25 3-( l-MetiI-5-nitro-2-imidazolil)-6-morfolino-s-triazolo [4,3-b]piridazin I. módszer: 30 0,1 g l-metil-5-nitro-imidazol-2-karbo-[N'-(6-morfolino-3-piridazinil)]-hidrazidot megolvasztunk és 15 percig 200 C°-on tartunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat igazolja, hogy a hidrazid eltűnt és a cím szerinti ciklizálási termék keletkezett. A kapott terméket lehűtjük, 35 dioxánnal felvesszük, az oldatot aktív szénnel derítjük, majd a szűrletet bepároljuk. 0,05 g nyers 3-(l-metil-5--nitro -2-imidazolil)-6 -morfolino-s-triazolo[4,3 -bjpiridazint kapunk, amely az 1. példában ismertetett módon tovább tisztítható. Az 1. példában ismertetett vegyület-46 tel való azonosságát tömegspektrometriásan igazoltuk. A kiindulóanyagként alkalmazott hidrazidot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,2 g l-metil-2-karbetoxi-5-nitro-imidazolt [C. A. 63, 606/1965] 0,2 g 3-hidrazino-6-morfolino-piridazinnal ke-45 verünk össze, 3 csepp hexametilfoszforsavtriamidot adunk hozzá és a reakciókeveréket 1 órán át 100 C°-on tartjuk. A lehűtött olvadékot éterrel összekeverve 180 mg 155—158 C° olvadáspontú hidrazidot kapunk. 50 II. módszer: 0,2 g l-metil-5-nitro-imidazol-2-karboxamid-[N'-(6--morfolino-3-piridazinil)]-hidrazont 2 ml 6n sósav-oldatban 1 órán keresztül 70 C°-on keverünk. Ezután a jóval 55 világosabb színűvé vált oldatot lehűtjük, ammóniaoldattal semlegesítjük és a kivált terméket leszívatjuk. Vízzel végzett mosás és szárítás után a kívánt ciklizált termék 0,1 g-ját kapjuk, melynek az I. és III. módszerrel, illetve az 1. példa szerinti eljárással előállított termékkel 60 való azonosságát vékonyrétegkromatográfiásan és tömegspektrummal is igazoltuk. A kiindulóanyagként alkalmazott amidrazont a következőképpen állíthatjuk elő: 1 g l-metil-5-nitro-imidazol-2-karboximidsav-etilész-65 tért [C. A. 63, 609/1965] és 1 g 3-hidrazino-6-morfolino-12
