167710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa-szubsztituált amino-alfa-fenil-acetil)-amino-penam-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítáásra
167710 17 18 szűrőn vízzel jól kimossuk és végül levegőn szárítjuk. Tetrahidrofurán-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 28,0 g (93,6%). Elemzési eredmények Cu H u N0 3 összegképletre (205,2): számított: C =64,39%; H =5,40%; N =6,82%; talált: C=64,9%; H=5,6%; N = 6,0%. C) 4-Ciklopropánkarbonilamino-benzoilklorid 12 g (0,0585 mól) 4-ciklopropánkarbonilamino-benzoesavat 35 g p. a. benzolban szuszpendalunk. Az elegyet több órán át reagáltatjuk a gázfejlődés befejeződéséig 17 g tionilkloriddal és 0,2 ml trietilformamiddal 60 C°-on. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot tetrahidrofuránban feloldjuk és az oldószert teljesen ledesztilláljuk. Kitermelés: 9,5 g (73%). Elemzési eredmények Cu H 10 ClNO 2 összegképletre (223,7): számított: C =59,06%; H =4,51%; N =6,26%; Cl = 15,85%; talált: C =58,01%; H =4,8%; N=5,5%; Cl = 15,5%. MMR-jellemzők S: 1,0—1,3 ppm (5 H) 7,6—8,2 ppm (4 H) 2. példa A) Kondenzáció A B) pont szerinti módon készített aszimmetriás anhidrid hideg oldatához — 15 C°-on hozzáadjuk a C) pontban ismertetett módon elkészített és szintén lehűtött aminkomponens-oldatot. Az elegyet éjszakán át keverjük fokozatosan emelkedő hőmérsékleten ( — 15 C°— + 15 C°). Másnap az oldószert vákuumban ledesztilláljuk (fürdőhőmérséklet: 20 C°), a maradékot 300 ml vízzel elkeverjük és a keletkező oldatot egy alkalommal etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist 0 C°-ra hűtjük, 200 ml etilacetátot rétegezünk rá és 2 n sósav-oldattal megsavanyítjuk. A vizes oldatot még 2 X 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumokat vízzel jól kimossuk és nátriumszulfát felett hűtőszekrényben szárítjuk. Az oldatot szűrés után bepároljuk, 1 mólos, metanoltartalmú éterrel készített nátrium-2-etil-hexanoát-oldat egy egyenértéknyi menynyiségével reagáltatjuk, és 10 percen át 0 C°-on állni hagyjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a keletkező félig szilárd masszát 90 ml p. a. metanolból és 600 ml p. a. éterből lecsapjuk, leszűrjük és 5 órán át szárítjuk exszikkátorban foszforpentoxid felett, nagy vákuum segítségével. B karboxil-komponensre számított kitermelés: 8,4 g (70,5%)D-a-(4-ciklopropanol-l-karbonil-aminobenzoilamino)-benzilpenicillin-nátriurn. Elemzési eredmények C27 H 27 N 4 0 7 SNa • 2 H2 0 összegképletre (610,6): számított: C =53,11%; H =5,11%; N = 9,17%; S =5,26%; talált: C = 52,5%; H=5,9%; N = 8,3%; S = 5,5%. p-Laktám-tartalom: 93,8%. MMR-jellemzők 8: 1,1—1,4 (4 H), 1,5 (6 H), 4,1 (1 H), 4,2 (1 H), 5,5 (2 H), 5,9 (1 H), 7,3—7,4 ppm (9 H). B) Karboxil-komponens aktiválása 4.6 g (0,0208 mól) 4-(l-hidroxiciklopropánkarbonilamino)-benzoesavat 20 ml abszolút dimetilformamidban 5 és 40 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldunk és összekeverjük 2,35 ml (0,021 mól) N-metilmorfolinnal, valamint -15 C°-ra való lehűtés után 2,1 ml (0,0218 mól) klórhangyasavetilészterrel, és 15 percen át keverjük - 15 10 C°-on. 10 C) Amin-komponens előállítása 8.7 g (0,025 mól) D-a-aminobenzilpenicillint (Ampicillin) vízmentes nátriumszulfát jelenlétében — 10 C°-on 15 szuszpendalunk 70 ml metiléndikloridban és 5,6 ml (0,04 mól) trietilaminban, majd másfél órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot leszűrjük a nátriumszulfátról és —10 C°-on tároljuk a következő reakciólépésig. 3. példa 25 A) D-a-(4-ciklopropánkarbonilamino-2-nitro-benzoilamino)-benzilpenicillin-nátriumot állítunk elő a 2. példa szerinti módon, a vegyes anhidrid módszerrel 29 g (0,0116 mól) 4-ciklopropánkarbonilamino-2-nitro-benzoesavból, 1,4 ml (0,0125 mól) N-metilmorfolinból és 30 1,2 ml (0,0125 mól) klórhangyasavetilészterből. Amin-komponensként 4,89 g (0,014 mól) ampicillint használunk 3,14 ml (0,0224 mól) trietilaminnal. Kitermelés: 5,1 g (74%). Elemzési eredmények C27 H 26 N 5 0 8 SNa • 2 H2 0 Összeg-35 képletre (639,6) : számított: C = 50,70% ; H = 4,72%; N = 10,95%; S = 5,02%; talált: C = 51,0%; H=6,l%; N = 10,0%; S=5,7%. 40 ß-Laktam-tartalom: 93,2%. B) 4-Ciklopropánkarbonilamino-2-nitrobenzoesav 6 g (0,033 mól) 4-amino-2-nitrobenzoesavat feloldunk 100 ml, tetrahidrofurán-víz (1: 1) elegyben. Az oldat 45 pH-ját 2 n nátriumhidroxid segítségével 8,5-re állítjuk be és szobahőmérsékleten 3,78 g (0,0363 mól) ciklopropánkarbonsavkloriddal reagáltatjuk 25 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegy pH-értékét további 2 n nátriumhidroxid-mennyiség beadagolásával 8,0—8,5-ön 50 tartjuk a reakció befejeződéséig. 3,5 óra reakcióidő után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel felhígítjuk, a vizes oldatot etilacetáttal kirázzuk és végül 2 n sósavval 2,0 pH-értékre savanyítjuk. A levált olajszerű anyagot etilacetáttal végzett extrakcióval elkülö-55 nítjük. Az etilacetátos fázis mosása és szárítása után az oldatot szárazra pároljuk. A terméket etilacetát-petroléter elegyből kristályosítjuk. Vékonyrétegkromatogramm: egységes PEW, SBA és CMA rendszerben. 60 Kitermelés: 3,0 g (36,4%). Elemzési eredmények Cu H 10 H 2 O 5 összegképletre (250,2): számított : C = 52,81%; H =4,03%; N = 11,20%; talált: 65 C=51,9%; H=4,2%; N = ll,4%. 9
