167710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa-szubsztituált amino-alfa-fenil-acetil)-amino-penam-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítáásra
45 167710 46 82. példa A 77. példa szerinti módon járunk el az N-hidroxi-benztriazol-módszer szerint [König. W. és Geiger R., Chem. Ber. 103, 788—798. (1970)], és az alábbi komponensekből indulunk ki: 1. 10 g (0,0345 mól) o-nitrofenilszulfenil-p-aminobenzoesav, 5,12g(0,038mól) 1-hidroxi-benztriazol, 7,8g (0,038 mól) diciklohexilkarbodiimid (DCC), 2. 12,1 g (0,0346) Ampicillin, 9,65 ml (0,069 mól) trietilamin. Kitermelés: 15,0 g (61%) D-oc-[4-(o-nitrofenil)-szulfenil-amino-benzoilamino]-benzilpenicillin-nátrium. Elemzési eredmények C29H26 N 5 0 7 S 2 Na • H2 0 összegképletre (661,7): számított: C = 52,64%; H = 4,26%; N = 10,59%; S = 9,70%; talált: C=52,4%; H=5,7%; N = 10,0%; S=8,6%. ß-Laktam-tartalom: 80,9%, (a)f?8: +116,9° (c = 1, CH3 OH/H 2 0). Hatékonyság E. coli 14 esetén: 1,56 E/ml Hatékonyság Proteus vulg. 1017 esetén: 6,25 E/ml Hatékonyság Psdm. aerug. Walter esetén: 25 E/ml Hatékonyság Klebs. 63 esetén: 25 E/ml Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 6-(a-szubsztituált-amino-d-fenil-acetil)-amino-penam-3-karbonsav-származékok előállítására — ahol Rx hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, hidroxilcsoportot, nitrocsoportot, vagy —NH—A csoportot jelent, A jelentése R2 vagy R 3 —C- vagy R 4 —C-csoport, ahol O S R2 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy arilszulfenilcsoportot képvisel, R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, halogénezett rövidszénláncú alkil-csoport, legfeljebb 11-szénatomos cikloalkil- és cikloalkenilcsoport, legfeljebb 8-szénatomos bicikloalkil- és bicikloalkenilcsoport, szubsztituált árucsoport, azidoarilcsoport, azidoalkilcsoport, aminocsoport, cinnamoilcsoport, p-aminofenilcsoport, valamely heterociklusos csoport, előnyösen tienil-csoport, R4 rövidszénláncú alkilaminocsoportot, arilaminocsoportot vagy szubsztituált arilaminocsoportot jelent, B jelentése egyes kötés vagy —CH2 -,—S—CH 2 —, —CH -CH- vagy —CO—NH—CH2-csoport, E fenilcsoportot vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és a megjelölt szénatom aszimmetriás szénatom és mindkét, R- vagy S-konfigurációjú lehetséges diasztereomer alakjában vagy az azokból keletkező diasztereomerek keverékeként előfordulhatnak ezek a vegyü-5 letek—, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 6-(a-amino-d-fenil-acetil)-amino-penam-3-karbonsavat — ahol E fenilcsoportot, hidroxilcsoporttal, szubsztituált fenilcsoportot képvisel és R5 hidrogénatomot, trietil-10 ammóniumcsoportot vagy nátriumatomot jelent — III általános képletű vegyülettel — ahol R1, A és B a fenti jelentésű és X valamely aktivált csoportot vagy hidroxilcsoportot jelent — — 20 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten, vízmentes vagy víztartalmú oldószerben, vala-15 mely bázis jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1973. december 6.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan I általános képletű 6-(a-szubsztituált amino-a-fenil-acetil)-amino-penam-3-karbonsav-származékok 20 előállítására — ahol Rx hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, hidroxilcsoportot vagy nitrocsoportot jelent és 25 A, B és E az 1. igénypontban megadott jelentésű, és a megjelölt szénatom aszimmetriás szénatom és mindkét, R- vagy S-konfigurációjú lehetséges diasztereomer alakjában vagy az azokból keletkező diasztereomerek keverékeként előfordulhatnak ezek a vegyületek — azzal 30 jellemezve, hogy valamely II általános képletű 6-(a-amino-a-fenil-acetil)-amino-penam-3-karbonsav-származékot — ahol E fenilcsoportot vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel és R5 hidrogénatomot, trietilammóniumcsoportot vagy nátriumatomot 35 jelent — III általános képletű vegyülettel — ahol Rl5 A és B a fenti jelentésű és X valamely aktivált csoportot vagy hidroxilcsoportot jelent — 20 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten, vízmentes vagy víztartalmú oldószerben, valamely bázis jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 40 1972. december 8.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott I általános képletű vegyületeket — ahol R1? A, B és E az 1. igénypontban megadott jelentésű — 45 önmagukban vagy egyéb hasonló hatású készítménnyel kombinálva a gyógyszerkészítésben szokásos módon vivőanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbsége: 1973. december 6.) 50 4. A 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott I általános képletű vegyületeket — ahol Rv A, B és E a 2. igénypontban megadott jelentésű — önmagukban vagy egyéb hasonló hatású készítménnyel 55 kombinálva a gyógyszerkészítésben szokásos módon vivőanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbsége: 1972. december 8.) 7 db rajz 42 képlettel A kiadásén telel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76.3154.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 23
