167683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-(4-bifenilil)-1-butanol- és 3-(4-bifenilil)-2- buten-1-OL- karbonsavészterek előállítására
15 167683 16 egyesített szűrleteket telített, vizes nátriumkarbonátoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. Kitermelés 34,6 g (90%). Forráspontja 0,1 Torr nyomáson 184—187°. 37. példa Izonikotinsav-[3-(2'-fluor-4-bifenilil)-l-butil]-észter 0,006 mól nátriummetilátnak (készül 0,14 g nátriumból) 120 ml vízmentes toluollal készült metanolmentes szuszpenziójához hozzáadunk 11,0 g (0,08 mól) izonikotinsav-metilésztert (fp.01 Torr 68—70°) és 9,773 g (0,04 mól) 3-(2'-fluor-4-bifenílil)-l-butanolt. A keveréket visszafolyatás közben több óra hosszat forraljuk, majd az oldószert lassan ledesztilláljuk, és további 8 óra alatt friss toluollal pótoljuk. Lehűlése után a keverékhez étert adunk, többször vízzel mossuk, és a szerves fázist bepároljuk. A száraz maradékot petroléterből átkristályosítva 9,44 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 71—72°. Az etilacetátból átkristályosított hidroklorid 131—133°-on olvad. 10 15 20 25 40. példa Pelargonsav-[3-(2'-fluor-4-bifenilil)-l-butil]-észter 0,6 g nátriumot (0,026 g-egyenérték) melegítéssel feloldunk 7,3 g (0,0299 mól) 3-(2'-fluor-4-bifenilil)-l-butanol és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékében. A lehűlt oldatot szobahőmérsékleten hozzáadjuk 5,48 g (0,031 mól) pelargonsavkloridnak 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, és az oldatot egy órai keverés után vákuumban bepároljuk. A maradékhoz étert és vizet adunk, és közömbösítjük. Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és az olajszerű maradékot vákuumban ledesztilláljuk. Forráspontja 0,03 Torr nyomáson 179— 184°. Kitermelés: 7,9 g (79%). Az I általános képletű új vegyületeket gyógyászati felhasználásra a szokásos gyógyszerkészítményekké dolgozhatjuk fel. Az egyszeri adag 50—400 mg, előnyösen 100—300 mg, a napi adag 100—1000 mg, előnyösen 150—600 mg. A következő példák néhány gyógyszerkészítmény elő állítását szemléltetik: 38. példa Nikotinsav-[3-(2'-klór-4-bifenilil)-l-butil]-észter 15,12 g (0,1 mól) nikotinsav-etilészter (fp.10Torr 98—101°) és 26,077 g (0,1 mól) 3-(2'-klór-4-bifenilil)-l-butanol keverékét 0,81 g (0,005 mól) alumíniumetilát jelenlétében 120°-ra melegítjük, és közben a felszabadult etanolt vízlégszivattyúval elszivatjuk. A reakciókeveréket 3 óra múlva kihűlni hagyjuk, a maradékot petroléterben oldjuk, az oldatot szűrjük, vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk (fp.03Torr 215—220°), és diizopropiléterből átkristályosítjuk. így 26,34 g (72%) színtelen kristályos cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 87—89°. A hidroklorid etilacetátból átkristályosítva 159—161°-on olvad. 39. példa Pelargonsav-[3-(2'-fluor-4-bifenilil)-l-butil]-észter 6,108 g (0,25 mól) 3-(2'-fluor-4-bifemlil)-l-butanolt és 4,65 g (0,027 mól) pelargonsav-etilésztert (fp.u Torr 91—92°) 50 ml vízmentes toluolban 0,25 g p-toluolszulfonsav hozzáadásával visszafolyatás közben 3 óra hoszszat melegítünk, majd az oldószert és a felszabadult metanolt 2 óra alatt lassan ledesztilláljuk. Friss toluol hozzáadása után a reakciót visszafolyatás közben való forralással teljessé tesszük, az oldószer ledesztillálása után visszamaradó anyagot éterben oldjuk, az oldatot vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, koncentráljuk, és vákuumban ledesztilláljuk. A kapott 8,07 g (84%) cím szerinti vegyület 0,1 Torr nyomáson 184—-187°-on forr. 30 40 45 50 55 60 65 I. példa Tabletták 50 mg izonikotinsav-[3-(2'-fiuor-4-bifenilil)-l-butil]-észter tartalommal Egy tabletta tartalma: hatóanyag 50,0 mg kukoricakeményítő 197,0 mg 35 polivinilpirrolidon 10,0 mg magnéziumsztearát 3,0 mg 260,0 mg Előállítás: A hatóanyag és' a kukoricakeményítő keverékét 14%-os, vizes polivinilpirrolidon-oldattal 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 45°-on szárítjuk, és ismét átpréseljük a fenti szitán. A kapott granulátumot magnéziumsztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük. Tablettasúly: 260 mg. Bélyeg: 10 mm, lapos. II. példa Drazsék 100 mg izonikotinsav-[3-(2'-fluor-4-bifenilil)-l-butil]-észter tartalommal így drazsémag tartalma! hatóanyag 100,0 mg kukoricakeményítő 170,0 mg zselatin 8,0 mg talkum 18,0 mg magnéziumsztearát 4,0 mg 300,0 mg Előállítás: A kukoricakeményítővel összekevert hatóanyagot 10%-os, vizes zselatin-oldattal 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 45°-on szárítjuk, és ismét átpréseljük az előző szitán. A kapott granulátumot talkummal és magnéziumsztearáttal összekeverjük, és drazsémagokká préseljük. Magsúly 300mg. Bélyeg: 10mm-es, domború. 8
