167653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[2-aril-2-(amidino- és imidol-amino-alkanoil-amino)-acetamido]-penám-3-karbonsav származékok előállítására

5 167653 6 Gardielli: Ann. Chim. (Róma) 5JL 183, 1199 (1958). A találmány szerinti vegyület előállítható a B reakció vázlat szerint is, amelynél Ar, A, Rí, R*, R3 és R4 jelentése megegyezik az előbbiekben megadottakkal. A B reakció vázlat szerint a megfelelő ákánsavhidroklorid, p-nitro-fenol és diciklohexil-karbo- diimid (DCC) akvimoláris mennyisége reagál egymássá szobahőfokon, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében (ez utóbbi megegyezik az A reakció vázlat kapcsán leírtakkal). 1-3 óra eltelte után a közbenső termék p-nitro-fenfl- észtert, amely in situ jött létre, a megfelelő a-amino- arü-metil-penicülinnel (illetve annak tercier-amin sójával) reagáltatjuk ekvimoláris vagy annál valamivel kisebb mennyiségben. A reakció idő 1-6 óra között változhat, a hőmérséklettől, az alkalmazott reagensek koncentrációjától és reaktivitásától függően. A reakcióelegy szűrése után, a szűrlethez nagy mennyiségű dietil-étert adunk, a termék kinyerése céljából. A terméket trietil-amin hozzáadása révén tisztíthatjuk, az „A" módszernél ismertetett módon. A találmány szerinti vegyület amidino- és imidoilamino része — mint a szakirodalomban is ismeretes — különböző tautomer alakban létezhet, melyek mindegyike szintén a találmány körébe tartozik. A találmány szerint előállított savas karakterű vegyületekből bázikus só állítható elő, ha azokat vizes vagy vízmentes közegben a megfelelő bázissal reagáltatjuk. A só-képzésre különböző bázikus vegyületek alkalmasak, ezek közül jelentősebbek: a szerves aminők, ammónia, alkálifém-hidroxidok-, karbonátok, -hidrogénkarbonátok-, hidridek és -alkoxidok, váa_mint alkáliföldfém-hidroxidok, -hidridek, -alkoxidok és -karbonátok. Előnyösen alkalmazható az ammónia, és a primer aminők közül a n-propil-amin, n-butil-amin, anüin, ciklohexil-amin, benzil-amin, p-toluidén, etil-amin, oktil-amin, a szekunder aminők közül a diciklohexüamin; a tercier aminők közül a dietil-anilin, N-metflpirroíidin, N-metíl- morfolin és 1,5-diazo-biciklo -[4, 3, 0]-5-nonén; valamint a nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, ammónium-hidroxid, nátrium-metoxid, kálium-metoxid, magnézium-hidroxid, kálciumJiidroxid és bárium-hidroxid. Ismeretes, hogy a találmány szerinti vegyületek bázikusnak tekinthetők amidino- és imidoil-amino csoportjaik révén. Ezek sav-addiciós sókat képezhetnek. A gyógyászatüag megfelelő sav-addiciós sók szintén a találmány körébe tartoznak. Lényeges szempont a találmány szerinti vegyületek kemoterápiás aktivitásának hasznosításában az, hogy a bázikus sót képző vegyületek gyógyászatüag megfelelők legyenek. Vízoldhatatlanság, a nagymérvű toxicitás, a kristályosság hiánya számos só-változatot alkalmatlanná, illetve kevésbé kívánatossá tesz adott gyógyászati felhasználás esetén. A vízoldhatatlan, toxikus só átalakítható a megfelelő savvá, a só megbontása révén, illetve átalakítható egy gyógyászatüag megfelelő bázikus sóvá. A. gyógyászatüag alkalmazható bázikus sók körébe tartoznak a nátrium-, áumínium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, ammónium- és a helyettesített ammónium sók; mint például a novokainnak; dibenzü-aminnak, N,N-bis (dehidro-abietü)- etflén-diaminnak, 1-efén-aminnak, N-etfl-piperidinnek, N-benzü- 0-fenetü-aminnak, NJí'-dibenzÜ-etflén- diamrnnak; trietfl-aminnak benzüpenicülinnel alkotott sói. A találmány szerinti új penicillin vegyületek in vitro aktivitássá rendelkeznek számos mikroorganizmussá szemben, a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokká szemben egyaránt. A vegyületek organizmusok elleni határossága in 5 vitro kísérletekkel demonstrálható. A táálmány szerinti vegyületek, mint in vitro hatékony anyagok, felhasználhatók kenőcsök, krémek formájában, váamint sterilizálási célokra (pl. betegszobák tárgyainak sterilizáására). 10 Az új penicillin vegyületek igen hatásos antibakteriális ágensek állati és emberi szervezetben (in vivo), parenterális és orális bejuttatás esetén egyaránt. Az orvosok áltá meghatározható dózis nagysága, mely egy egyed számára a megfelelő mennyiség, 15 nagymértékben függ az egyén életkorától, súlyától, reagálási mértékétől, a tünetek természetétől és súlyosságától a kezelendő fertőzés fajtájától, a bejuttatott gyógyszer formakodinamikai sajátosságától. Megfigyelték, hogy ha a vegyületet oráis úton viszik be a 20 szervezetbe, sokká nagyobb mennyiségre van szükség ugyanolyan hatás eléréséhez, mint parenterális bevitel esetén. Az előbbi szempontokat figyelembevéve megállapí-25

tották, hogy a táálmány szerinti vegyületből embernek beadható napi oráis dózis hozzávetőleg 10-100 mg/kg, előnyösen napi 50-70 mg/kg, egyszeri vagy többszöri adagolásban. A parenterals adag 25—100 mg/kg naponta, előnyösen 20-75 mg/kg 2Q naponta, ez az adag már hatásos a fertőzés szimpt(5-máivá szemben. Ezek az értékek természetesen csak tájékoztató jellegűek, egyéni esetben ezek a megadottnál magasabbak és alacsonyabbak is lehetnek. Mint a korábbiakban ismertettük a táálmány , szerinti penicülinek széles antibiotikus spektrummá rendelkeznek és sok anáóg penicillinnel ellentétben, igen hatásosak a Gram-negatív mikroorganizmusokká szemben, éspedig az Escherichia colivá, Pseudomonassá és a Klebsiellává szemben. Ezen túlmenően a 4Q táálmány szerinti vegyületek a legtöbb penicflinnél ellenállóbbak, a penicÜlináz átá okozott lebontássá szemben. A penicülináz ugyanis bizonyos baktérium átá termelt enzim, mely a penicülint inaktív penicÜ-lánsawá degradálja-45

A táámány szerint előállított előnyös vegyületek a következők: 6-[2-fenü-2- (amidino-acetamido-)acetamido]- penám-3-karbonsav; 6-[2-fenü-2- (3-amidino-propion- amido)- acetamido]- penám-3-karbonsav; 6-[2-fenü-2- (2-imidazolidinÜ- acetamido)- acet-50 amido] -penám-3-karbonsav; 6-[2-fenÜ-2- (2 (2-imidazolidinilj -propionamido)- acetamido]- penám- 3-karbonsav; 6-[2-fenü- 2-(formimidoü-amino- acetamido)acetamido]- penám- 3-karbonsav; 6-[2-fenü- 2-(acetimidoÜ-amino- acetamido)- acetamido]- penám-3-kar-55 bonsav; 6-[2-fenü-2- (propionimidoü-amino- acetamido)- acetamido] -penám-3-karbonsav; 6-[2-fenÜ- 2-(butirimidoü-amino-acetamido-) acetamido] penám-3-karbonsav; 6-[2-fenÜ- 2-(butirimidoü-amino- acetamido)- acetamido]- penám-3-karbonsav; 6-[2-fenü-2-60 (izö-butirimidoü-amino- acetamido)- acetamido] -penám-3-karbonsav; 6-[2-fenÜ-2- (benzimidoü-aminoacetamido)- acetamido]- penám-3-karbonsav; 6- [2-feml-2- (p-klór-benzimidoü-amino-acetamido)- acetamido] -penám-3-karbonsav; 6-[2-fenü- 2- (p-fluor-ben-65 zimidoü- amino-acetamido)- acetamido] -penám-3-karbonsav; 6-[2-feml-2 (p-bróm-benzimidoü-aminoacetamido)- acetamido]- penám-3-karbonsav; 6-[2-fe-