167614. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített 1,2-4-triazol-pentofuranozidok előállítására
9 167614 10 Elemzési adatok a C9 Hi 3 N 3 0 6 képlet alapján: számított: C: 41,70%, H: 5,06%, N: 16,21%: talált: C: 41,57%, H: 5,13%, N: 16,16%. 5. példa A) 1-(/3-D- ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karboxamid előállítása (1. módszer). 16,0 g (28,0 millimól) l-(2,3,5-tri- O-benzoil- 0-D-ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karbonsav- metilészter 300 ml (vízmentes ammóniával 0 C°-on előzetesen telített) metanollal készített oldatát lezárt nyomásálló palackban 3 napig 25 C° hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert azután eltávolítjuk a reakcióelegyből és a maradékként kapott terméket etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 6,7 g 1-(J3-D- ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karboxamidot (az elméleti hozam 98%-a) kapunk, amely 174—176 C°-on olvad. Ha a fenti terméket vizes etanolból átkristályosítjuk, akkor a nukleozid egy másik kristály-alakját kapjuk, amely 166—168 C°-on olvad. Elemzési adatok a CgHj 2 N 4 O s képlet alapján: számított: C: 39,34%, H: 4,95%, N: 22,94%; talált:C: 39,08%, H: 5,10%, N: 22,67%. B) 1-(0-D- ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karboxamid előállítása (2. módszer). 10,0 g (26,0 millimól) l-(2,3,5-tri- O-acetil- j3-D-ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karbonsav-metilészter 70 ml metanollal készített oldatát 0 C° hőmérsékleten vízmentes ammóniával telítjük és az elegyet lezárt nyomásálló palackban 18 óra hosszat 25 C° hőmérsékleten tartjuk. A reakcióterméket azután etanolból kristályosítjuk; ily módon 5,70 g l-(j3-D -ribofuranozil)- 1,2,4- triazol- 3-karboxamidot (az elméleti hozam 90,0%-a) kapunk. C) '\-{ß- D-ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karboxamid előállítása (3. módszer). 705 mg (2,0 millimól) 3-ciano- l-(2,3,5-tri- O-acetil- ß-D- ribofuranozil)- 1,2,4-triazol, 20 ml 28%-os vizes ammóniumhidroxid-oldat és 3,0 ml 30%-os hidrogénperoxid elegyét 6 óra hosszat keverjük 25 C° hőmérsékleten. Ezután további 3,0 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá és az elegyet 25 C° hőmérsékleten további 12 óra hosszat keverjük. A hidrogénperoxid feleslegét platinakorom hozzáadása útján elbontjuk, az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk szárazra. A maradékot metanolban oldjuk és az oldathoz 5,0 g szilikagélt adunk. Az oldószert elpárologtatjuk és a szilikagélt tartalmazó elegyet egy szilikagéllel töltött oszlopra visszük. Etilacetát és metanol 1:1 arányú elegyével eluálunk; ily módon 250 mg 1-03-D- ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karboxamidot (az elméleti hozam 51,2%-a) kapunk. 6. példa 1-(/3-D- ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karboxamid(3',5'- ciklusos foszfát) -ammóniumsó előállítása. 5,7 g (15,9 millimól) 1-ÍJ3-D- ribofuranozil)-!, 2,4-triazol- 3-karboxamid -5'-foszfát- ammóniumsót piridinben oldunk, az oldathoz 4,65 g (15,9 millimól) 4-morfolino- N,N'- diciklöhexil- karboxamidint adunk és az így kapott oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz piridint adunk, újból bepároljuk és ezt a műveletet még néhányszor megismételjük. Az így kapott vízmentes szirupot 1 liter piridinben oldjuk és 5 az oldatot egy óra alatt hozzácsepegtetjük a visszafolyató hűtőn keresztül 16,4 g (79,6 miUimól) diciklöhexil- karbodiimid visszafolyató hűtő alatt forralt 3 liter piridines oldatához. A kapott oldatot további 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásain, val, majd lassan hozzáadunk 200 ml vizet. Az elegyet 12 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban bepáróljuk, a maradékhoz pedig 200 ml vizet és 50 ml étert adunk. A kapott szuszpenziót élénken keverjük, majd leszűrjük. A szűrletből a vizes fázist elkülönítjük 15 és 2x100 ml éterrel extraháljuk. Az így extrahált vizes oldatot NH4 + -fázisban levő, 100—200 szitafinomságú Dowex 50 gyantán keresztül vezetjük, majd a kapott folyadékot szirup-sűrűségig bepároljuk. A sziruphoz 100 ml etanolt adunk és ezt az elegyet szobahőmér-20 sékleten 12 óra hosszat állni hagyjuk. A képződött nyers csapadékot szűréssel elkülönítjük és a szürletet szobahőmérsékleten 14 napig állni hagyjuk. Az így kapott összesen 1,2 g csapadékot 5 ml meleg vízben oldjuk és az oldathoz 40 ml etanolt adunk. Ennek 25 hatására a termék kristályos alakban kiválik, ezt szűréssel elkülönítjük, 78 C° hőmérsékleten, foszforpentoxid felett, vákuumban 12 óra hosszat szárítjuk; üy módon 1,05 g l-(0-D-ribofuranozil)- 1,2,4- triazol-3-karboxamid- (3',5'-ciklusos foszfát)- ammóniumsót 30 kapunk. [afD s = 61°{c = 1, H2 O) Infravörös színkép (káliumbromidban): 1688 cm—1 O II ( C-) Elemzési adatok a CgHj ,N4 0 7 P.NH3 képlet alapján: számított: C: 29,73%, H: 4,36%, N: 21,66%; talált:C:29,86%, H:4,67%, N: 21,47%. 7. példa 1-(j3-D- ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karbox-45 amid- 5'-foszfát- ammóniumsó előállítása. 259 mg (1,00 millimól) l-(0-D- ribofuranozil)-1,2,4-triazol- 3-karbonsav-metilészter, 3,0 ml trimetiU foszfát és 0,20 ml foszforilklorid elegyét 0 C° 50 hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A kapott oldathoz jeges vizet adunk, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát- oldattal semlegesítjük. Az oldatot kloroformmal extraháljuk, az elkülönített vizes fázist 0, C° hőmérsékletre hűtjük és ammóniával telítjük. Az 55 oldatot 16 óra hosszat 25 C° hőmérsékleten tartjuk, majd leszűrjük és a szűrletet kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz etanolt adunk és a képződött csapadékot elkülönítjük, vízben oldjuk és egy 20 mlBio-Rad AG50W-X2 (NH4 ) adszorbenssel töltött oszlopon 60 keresztül vezetjük az oldatot. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; üy módon 190 mg 1-ÍJ3-D- ribofuranozil)- 1,2,4-triazol-3-karboxamid- 5'-foszfát-ammóniumsót (az elméleti hozam 53,0%-a) kapunk. 65 Elemzési adatok a C8 H, 6 N 5 0 8 P.HiO képlet alapján: számított: C: 26,74%, H: 5,05%, N: 19,50%;
