167614. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített 1,2-4-triazol-pentofuranozidok előállítására

SZABADALMI 167614 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS /^llfak Nemzetközi osztályozás: ^Gl-% C 07 d 51/50 w Bejelentés napja: 1972. V.31. (IE-507) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok : 1971. VI. 1.(149,017) 1972.111.31.(240,252) ORSZÁGOS Közzététel napja: 1975. VI. 28. TALÁLMÁNYI ;,., HIVATAL Megjelent: 1978. XI.l. Feltaláló(k): Witkowski Joseph Theodore, vegyész, Laguna Niguel, Robins Roland Kenith, vegyész, Santa Ana, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: International Chemical and Nuclear Corporation, Pasadena, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-helyettesített 1,2,4-triazol-pentofuranozidok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új, vírusellenes hatású 3-helyettesített 1,2,4-triazol-pentofuranozidok, valamint savaddiciós sóik, 5'- és 3;5'-ciklusos foszfátjaik előállítására. Eddig csupán két olyan nukleozid-típusú antibiotikum volt ismeretes, amelyek molekulájukban 5-tagú heterociklusos gyűrűt tartalmaznak, ezek a csatolt rajz szerinti (I) szerkezeti képletű showdomicin és a (II) szerkezeti képletű pirazomicin (vö.: 3 674 744 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Az egyéb jelenleg ismert nukleozid-típusú, vírus-ellenes hatású, szintetikus szerek (vö.: Block, Design of biologically active nucleosides, 4. kötet, 8. fejezet; Academic Press, New York, 1973.) sorában jelentősebbek az 5-jód- 2'-dezoxi-uridin (ismert rövidített elnevezéssel: 5-IDU), a 9-ß-D-arabinofuranozil-adenin (rövidített elnevezéssel: Ara-A) és az 1 -j3-D-arabinqfuranozil-citozin (rövidített elnevezéssel: Ara-C). Ezek közül csupán az 5-IDU szerepel kereskedelmi forgalomban vírusellenes szerként, 0,1 súly% koncentrációjú'oldat alakjában; e vegyület hátránya, hogy igen kevéssé oldódik és toxikussága nagy, ezért a gyakorlati alkalmazás szempontjából előnytelenül nagy hígításban kell alkalmazni. Alonso és munkatársai [J. Heterocyclic Che'fn. 7 1269-1272 (1970)] ismertetik az 1-(J3-D-ribofuranozil> 4-karboxamido- 1,2,3-triazol előállítását, nem tesznek azonban semmilyen említést arról, hogy e vegyület valamilyen biológiai hatással rendelkeznék. Witkowski és Robins [J. Org. Chem.JS, 2635-2641 (1970] „The Chemical Synthesis of the 1,2,4-Triazole Nucleosides related to Undine, 2'-Deoxyuridine, Thymidine and Cytidine" c. közleményükben javasolják különféle 1,2,4-triazol-nukleozid analógok biológiai vizsgálatát, az eddigi irodalom azonban nem közölt 5 adatokat ilyen típusú vegyületek említésre méltó biológiai hatásosságáról; az általunk utóbb végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a leírt analóg vegyületek közül csak az 5-bróm- 3-nitro- l-(2,3,5-tri- O-acetil- /3-D- ribofuranoz.il)- 1,2,4-triazol mutat némi 1 Q vírusellenes hatást, ez a gyenge hatás azonban feltehetőleg csupán e vegyület citosztatikus hatásának a következménye. Azt találtuk, hogy a csatolt rajz 15 általános képletű új 3-helyettesített pentofuranozidok - e képletben szerinti (III) 1,2,4-triazol-20 (3-D-ribofuranozil-, /}- vagy a-D- 2-dezoxi- ribofuranozik 0-D-arabinofuranozil- vagy /3-D- xilofuranozil-csoportot, R, karboxamido-, tiokarboxamido-, karboxamidino-, karboxamidoxim-, ciano-, vagy metoxikarbonil-csoportot képvisel — valamint az R! helyén karboxamidino-csoportot tartalmazó vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, továbbá az RÍ helyén karboxamido-, tiokarboxamido- vagy karboxamidino-csoportot tar-30 talmazó vegyületek 5'-foszfátjai, 3',5'-ciklusos foszfátjai és e foszfát-származékok ammónium- és alkáli-25 167614