167606. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás természetes anyarozsalkaloid-származékok előállítására
167606 8 bázisból izopropilalkoholos oldatban metánszulfonsawal sót képezünk. Az így nyert 9,10-dihidroergokrisztin-metánszulfonát bomláspontja 190 C°, (a)|p = -48° (c=l, piridin). 2. példa 9,10-Dihidro-ergotoxin-etánszulfonát előállítása 28 g nyers alkaloid-bázist (melynek összetétele: 10% ergotoxin (ergokrisztin-ergokriptin-ergokornin 1:1:1 arányú keveréke) 80% szervetlen só 8% kloroform 1% nem-ergot típusú alkaloid' 1% egyéb nem azonosított szennyezés), melyet az anyarozs izolálása során nyert anyalúgokból nyerünk, felszuszpendálunk 50 ml kloroformban. A szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd 4,3 ml izopropilalkoholban feloldjuk és az oldatot keverés közben 14 ml -45 C°-ra hűtött vízmentes cseppfolyós ammóniába adagoljuk. Az oldathoz részletekben 0,3 g aprított fémnátriumot szórunk. A továbbiakban mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el. A kloroformos oldat bepárlási maradékaként kapott kb. 4,1 g 9,10-dihidro-ergotoxin-bázist benzolból kristályosítjuk. A terméket 110 C°-on vákuumban kiszárítva 2,72 g (97%) anyagot kapunk; (a)ft> = -50° (c=0,6 piridin). A bázisból kloroform-izopropnaol (1:4) oldatban etánszulfonsawal sót képezünk. Bomláspont 190 C° (korrigált). 4. példa 1-Metil-9,10-dihidro-ergokriptin előállítása A vegyületet 4,0 g 72% ergokriptint tartalmazó 5 nyers alkaloid bázisból mely fermentálás, ezt követő komplexképzés és frakcionált kristályosítás útján nyerhető, a 2. példában leírt módon állítjuk elő. A redukció végbemenetele után a 9,10-dihidro-ergokriptin kinyerhető; az etilalkoholból kristályosított 10 termék bomláspontja 235 C° (a)^§ = -A\ (c=0,5, piridin). A metilezést a 4. példában leírt módon végezve, a terméket benzolból kristályosítva 2,5 g (75%) 1-metil-9,10-dihidro-ergokriptin-bázist nyerünk, op.:244—45 T 5 C° (a)^> = - 40° (c= 0,5, piridin). 5. példa 20 1-Metil-9,10-dihidro-ergokornin előállítása A vegyületet 3,9 g 72% ergokornint tartalmazó nyers alkaloid-bázisból (mely az előbbi példában megadott módon nyerhető) a 3. példában leírt módon állítjuk elő. A redukció befejeződése után a 9,10-di-25 hidro-ergokornin kipreparálható. Etilalkoholból kristályosítva, termék olvadáspontja: 187 C° (a)20 = —48° (c=0,5 piridin). A metilezést a 4. példában leírt módon elvégezve és a terméket etilalkoholból kristályosítva 2,18 g (70%) l-metil-9,10-dihidro-ergokornint nyerünk. A termék 1 mól etilalkohollal kristályosodik, op.: 215-18 C° (a)2g = —43,5° (c= 0,5, piridin). 3. példa 1-Metil-9,10-dihidro-ergotamin előállítása Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként anyarozsból izolálással nyert 4,15 g 70% ergotamint tartalmazó nyers alkaloid-bázist használunk, melyet 7 ml te trahidrofuránban oldunk. Protondonorként 0,15 g metanolt használunk és a redukciót 40 ml cseppfolyós ammóniában 0,72 g fémnátriummal végezzük. A redukció kvantitative végbemegy, melyet rétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrzünk. A 9,10-dihidro-ergotamin a felesleges nátrium elbontása, majd az ammónia elpárologtatása után ki is nyerhető. A terméket vizes acetonból kristályosítva a 9,10-dihidro-ergotamin 2 molekula kristályvizet és 2 molekula kristályacetont tartalmaz. Bomláspont: 237 C°, a termék optikai forgatása kiszárítás után (a)3P = -63° (c= 0,6, piridin) A redukció végbemenetele után a reakció-oldathoz 0,15 g ammóniumkloridot adunk, majd -60 C°-ra hűtjük és keverés közben 1,4 g metiljodid 2 ml éterrel készült oldatát csurgatjuk hozzá. 10 perc keverés után az ammóniát elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml kloroformban felvesszük és 50 ml vizet adunk hozzá. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist még 3 x 50 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, majd etilacetátból kristályosítjuk, szárítjuk. Kitermelés: 2,2 g (73,5%) l-metil-9,10-dihidro-ergotamin-bázis, bomláspont 224 C°, (a)Í9 = -67 ° (c= 0,5 piridin). u 35 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 40 1. Eljárás az (I) általános képletű, a 9,10-helyzetben telített kötést tartalmazó anyarozsalkaloidok illetve alkaloidkeverékek és azok sóinak előállítására — ahol a képletben RÍ hidrogénatomot vagy metil csoportot, R2 (III), (IV), (V) vagy (VI) képletű 45 polipeptid-csoportot jelent — a (II) általános képletű természetes anyarozsalkaloidok vagy ezek sóinak — a képletben a szubsztituensek jelentése, a fenti — hidrogénezésével, és adott esetben metilezésével, azzal jellemezve, hogy valamely egy, vagy több (II) általá-50 nos képletű - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — természetes anyarozsalkaloid és adott esetben más, nem ergot-típusú alkaloidot, szervetlen sókat és egyéb szennyezéseket tartalmazó keveréket cseppfolyós ammónia és oldószer elegyében fémnátriummal, probb tondonor jelenlétében -33 C° 65 C° közötti hőmérsékleten atmoszférikus körülmények között a fémnátrium beadagolását követően legfeljebb 30 perc alatt hidrogénezünk és kívánt esetben a metilezést a 60 hidrogénezés reakcióközegében in situ hajtjuk végre, majd egy elkülönített (I) általános képletű vegyületből vagy (I) általános képletű vegyületek keverékéből — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — ismert módon szerves vagy szervetlen savakkal savaddiciós sót illetve sókat képzünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy protondonorként meta-4
