167604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott kildási időtartamú orális szilárd gyógyszerkészítmények előállítására
9 167604 10 gyógyszerkészítmény az alábbi görcsoldó tulajdonságú hatóanyagot tartalmazza: 3',4',67-tetraetoxi- 1-benzil- 3,4-dihidroizokinolinklór-hidrát 0,15 g A továbbiakban az 1. vagy 2. példában megadott granuláló folyadékok valamelyikével a szokásos módon szemcsésítjük a porkeveréket, majd ebből a szemcsés anyagból a leírt módon tablettákat vagy drazsémagokat sajtolunk, Az így kapott szilárd készítmények tulajdonságai megegyeznek az előző példákban megadottakkal. 7. példa Az 1. példában leírt módon dolgozunk, de a gyógyszerkészítmény az alábbi szedatív illetve altató hatású hatóanyagot tartalmazza: 5-etil-5-fenil-barbitursav. 0,15 g A továbbiakban az 1. vagy 2. példában megadott granuláló folyadékok valamelyikével a szokásos módon szemcsésítjük a porkeveréket, majd ebből a szemcsés anyagból a leírt módon tablettákat vagy drazsémagokat sajtolunk. Az így kapott szilárd készítmények tulajdonságai megegyeznek az előző példákban megadottakkal. A fenti példákban felhasználásra kerülő granuláló folyadék HLB-értékének a példákat megelőző szövegrészben leírt kiszámítási módjával kapcsolatban meg kell jegyezni, hogy bár az 1. példa szerint a granuláló folyadék elkészítése során az alkoholos emulgeátor- oldatban eredetileg 250 g sztearinsavat oldottunk, ennek mintegy 80%-a a melegen készített emulzió lehűtésekor finom szuszpenzió alakjában kiválik (ami előnyös, mert ez a finoman elosztott szilárd sztearinsav a tabletta sajtolása során simítószerként hat), így csak az emulzióban maradó kb. 50 g sztearinsav veendő figyelembe a HLB-érték kiszámításánál. Hasonló a helyzet egyéb hidrofób komponensek, például palmitinsav esetében is. A hidrofób komponens saját HLB—értéke egyébként 1 körül van és így mennyiségi arányának változása viszonylag kevéssé befolyásolja az emulzió-rendszer eredő HLB -értékét. 8. példa A hatóanyag- felszabadítás sebességének mérése összehasonlító kísérletekkel. A találmány szerint előállított, szabályozott kioldódási időtartamú készítmények hatóanyag- felszabadítási sebességének vizsgálatára szimulált fiziológiás körülmények között, mesterséges gyomornedv (Ph. Hg. VI.) közegként való alkalmazásával 37°C hőmérsékleten in vitro összehasonlító kísérleteket végeztünk, antacid hatóanyagot (magnéziumoxid), görcsoldó hatóanyagot (3',4',6,7-tetraetoxi- 1-benzil-3,4- däiidroizokinolin- HCl) illetőleg altató hatóanyagot (5-etil- 5-fenil-barbitursav) tartalmazó készítményekkel. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények különböző mértékű késleltetett kioldódás elérése céljából különböző HLB-értékű granuláló folyadékkal készítettük el és összehasonlításul a szokványos módon elkészített, ugyanilyen hatóanyagú tablettákat is vizsgáltunk. A különböző készítményekkel kapott eredményeket grafikusan a csatolt rajzok szemléltetik. Az egyes ábrákon a szokásos, ismert módon elkészített tabletták hatóanyag-kioldódási sebességét mutató görbe mellett a találmány szerinti eljárással, különböző HLB-értékű granuláló folyadékkal, de egyébként azonos összetételben elkészített tabletták ugyanilyen 5 körülmények közötti kioldódási görbéit tüntettük fel. 1. ábra: magnéziumoxid hatóanyag kioldódása 3 pH-értékű sósavoldatban, k = 9 .10~2perc — 1 (i, görbe); késleltetett kioldódású antacid tabletta (HLB = 10), 10 k = 1 . 10-2perc-l. (2. görbe). 2. ábra: 3',4'6,7- tetraetoxi- 1-benzil- 3,4-dihidroizokinolin- hidroklorid (NOSPA) kioldódása szokványos tablettákból, mesterséges gyomornedvben (Ph. Hg.VI.) 15 k = 7 . 10-2perc-l (3. görbe); késleltetett kioldódású tabletta (HLB = 11), k = 6,5 . 10— 3 perc -1 (4. görbe); késleltetett kioldódású tabletta (HLB = 8), k = 4 . 10_ 3perc _ 1. (5. görbe). 20 3. ábra: 5-etil-5-fenil-barbitursav kioldódása szokványos tablettákból, mesterséges gyomornedvben, k = 2 . 10-2perc-! (6. ábra); késleltetett kioldású tabletta (HLB = 11), _ k = 5,5. 10-3perc-1(7. görbe); ^ késleltetett kioldódású tabletta (HLB = 8), k = 4 . 10-3perc _1 (8. görbe). Az ábrák világosan mutatják, hogy mindegyik típusú hatóanyag esetében a találmány szerinti eljárással előállított késleltetett kioldódású tablettákból a hatóanyag a szokványos tablettákhoz képest lényegesen lassabban és a granuláló folyadék HLB-értékétől függően, szabályozott sebességgel oldódott ki. 35 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás szabályozott kioldódási időtartamú, szilárd, orális gyógyszerkészítmények előálllítására a hatóanyagot, célszerűen savlekötő, görcsoldó vagy nyugtató hatású farmakonokat, célszerűen 50-70% mennyiségben, továbbá szilárd vivőanyagokat és adott esetben egyéb segédanyagokat 25—40% mennyiségben tartalmazó porkeverék granuláló folyadékkal 0 történő szemcsésítése és a szemcsésített készítmény beadásra alkalmas, szilárd adagolási egységekké, főként tablettákká történő feldolgozása útján, azzal jellemezve, hogy a porkeverék szemcsésítését olyan sn granuláló folyadékkal végezzük, melynek szilárd komponensei 5—10%-ot tesznek ki a tablettában és egy hidrofób komponens, célszerűen sztearinsav vagy palmitinsav valamint hidrofil komponensként két különböző, nem-ionos emulgeátor, továbbá adott , r esetben valamely gyógyszerészeti nyák-képző anyag, célszerűen karboximetil-cellulóz-nátrium vizes emulziójából áll, mimellett 25 súlyrész hidrofób komponensre számítva a karboximetil-cellulóz-nátriumot 5-7 súlyrész, a két nem-ionos emulgeátort pedig 1—7 6Q súlyrész mennyiségi arányban alkalmazzuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy hidrofil komponensként két egymástól az etilénoxid csoportok molekulán belüli arányában különböző polioxietilén-szorbitán-65 -monooleát, polioxíetilén-szorbitán-monolaurát, polioxietilén-szorbitán-monosztearát és/vagy pölioxietilén-szorbitán-monopalmitát vagy szorbitán-zsírsav-5
