167602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(kis szénatomszámú alkil-)-2-vagy -3-CEFÉM-4-karbonsav-származékok előállítására
17 167602 18 amidokat és aktív savanhidrideket rendszerint hidrolizissel hasítjuk. A hidrolízist előnyösen enyhe körülmények között végezzük, például úgy, hogy a kiindulási anyagot vízzel kezeljük. A 2-jód-etüésztereket, 2,2,2-triklór-etilésztereket, benzilésztereket és hasonló vegyületeket előnyösen redukcióval hasítjuk. A 5 p-metoxi-benzilészterek, terc-butilészterek, terc-pentilészterek, tritilészterek, difenil-metilészterek, bisz(metoxi-fenil) -metilészterek, 3,4-dimetoxi-benzilészterek, 1-ciklopropil-etilészterek és hasonlók hasítását előnyösen savas kezeléssel végezzük. Az etinilésztere- 10 ket, 4-hidroxi- 3,5-di-(terc-butil)- benzilésztereket és hasonló csoportokat előnyösen vízmentes bázis felhasználásával hasítjuk. A redukciót például úgy végezhetjük, hogy a védett vegyületet fém (például cink, cink-amalgán és hasonlók) vagy krómsó (például 15 kröm(III)klorid vagy króm(III)acetát) és szervetlen vagy szerves sav (például ecetsav, propionsav vagy sósav) elegyével kezeljük, vagy fém-katalizátor jelenlétében katalitikusan redukáljuk. A katalitikus redukcióban fém-katalizátorként például platina-katalizáto- 20 rokat (platinadrótot, platinaszivacsot, platinakormot, kolloid platinát és hasonlókat), palládium-katalizátorokat (így palládium-szivacsot, palládium-kormot, palládium-oxidot, palládium/báriumkarbonát, palládium/csontszén vagy palládium/szüikagél rendszert, kolloid palládiumot és hasonlókat), nikkel-katalizátorokat (például redukált nikkelt, nikkeloxidot, Raney-nikkelt, Urushibara-nikkelt és hasonlókat) vagy más hasonló katalizátort használhatunk fel. A savas kezeléshez savként például hangyasavat, trihalogénecetsavat (így triklórecetsavat vagy trifluorecetsavat), sósavat, fluorhidrogénsavat, p-toluol-szulfonsavat, trifluormetán-szulfonsavat, sósav-ecetsav elegyet és hasonlókat alkalmazhatunk. Vízmentes bázikus katalizátorként például nátrium-tiofenolátot, Jb (CH3 ) 2 LiCu-t és hasonlókat használhatunk fel. Ha a védőcsoportot vízzel vagy folyékony savval hasítjuk le, a reakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk. A reakcióban oldószerként bármilyen anyagot felhasználhatunk, amely nem fejt ki kedvezőtlen 40 hatást a reakció menetére. Oldószerként például dimetilformamidot, metilénkloridot, kloroformot, tetrahidrofuránt, acetont, metanolt, etanolt vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű 45 tényező. A reakció hőmérsékletét a kiindulási anyag jellegének és a felhasználandó módszernek megfelelően választjuk meg. A hidroxil-védőcsoport eltávolítása során vagy után a vegyületben adott esetben jelenlévő védett karboxil-, hidroxil-, merkapto- vagy &0 amino-csoportokat a megfelelő szabad csoportokká alakíthatjuk. A kapott (II) általános képletű vegyületeket kívánt esetben fémsóikká (például nátriumvagy káliumsóikká) vagy szerves bázisokkal képezett sóikká alakíthatjuk. Az (In) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját Rs -CO-R* általános képletű rövidszénláncú alkanonnal reagáltatjuk -ahol R és R6 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent. Az (lm) általános képletű vegyület sója például szerves savval képezett só (így acetát, maleát, tartarát, benzolszulfonát, toluolszulfonát vagy hasonló) vagy szervetlen savval képezett só (így hidroklorid, szulfát, foszfát vagy hasonló) lehet. Rs —CO—R6 általános képletű rövidszénláncú alkanonként például acetont, 2-butanont, 2-pentanont, 3-hexanont vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként például a következő vegyületeket használhatjuk: szervetlen bázisok, így alkálifémek (például lítium, nátrium vagy kálium) és alkáliföldfémek (így magnézium vagy kalcium) és azok hidroxidjai, karbonátjai, hidrogénkarbonátjai vagy hasonló származékai, továbbá szerves bázisok, így tercier aminők (például trimetilamin, trietilamin, tripropüamin, triizopropilamin, tributilamin, dimetil-benzilamin, trifenetilamin, pirrolidin, pikolin, a-pikolin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, N^í'-dimetilpiperazin, 1,5-diaza-biciklo [4r 3,0]non-5-én, 1,4-diaza-biciklo [2,2,2]-oktán, 1,8-diaza-biciklo [5,4,0]undec-7-én és hasonlók), kvaterner ammóniumhidroxidvegyületek, stb. A reakciót oldószer jelenlétében vagy távollétében egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként olyan anyagokat használhatunk fel, amelyek nem fejtenek ki kedvezőtlen hatást a reakció menetére. A felhasználható oldószerek közül példaként a következőket említjük meg: dimetílformamid, dimetilszulfoxid, hexametilfoszforamid, tetrametilkarbamid, tetrahidrofurán, metilénklorid, dioxán, glt kolmetiléter, dietilénglikol-dimetiléter, acetonitril, foszfátpuffer és hasonlók. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakció szobahőmérsékleten vagy hűtés közben is megfelelő mértékben végbemegy; kívánt esetben a reakciót melegítéssel gyorsíthatjuk. A reakció során vagy után adott esetben a szabad karboxil-csoportot védett karboxil-csoporttá alakíthatjuk, illetve a védett karboxil-csoportot más védett karboxil-csoporttá vagy szabad karboxil-csoporttá alakíthatjuk. A kapott (In) általános képletű vegyületeket kívánt esetben sóikká, például szerves savakkal képezett sóikká (így acetátokká, maleátokká, tartarátokká, benzolszulfonátokká vagy toluolszulfonátokká), vagy szervetlen savakkal képezett sóikká (például hidrokloridjaikká, szulfátjaikká vagy foszfátjaikká) alakíthatjuk. A felsorolt reakciók során vagy után kívánt esetben a 2-cefem-, 3-cefem- vagy izomer-3-cefem- vegyületeket egymásba átalakíthatjuk. A szabad karboxil-csoporto(ka)t tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon fémsóikká (például nátrium-, kálium- vagy magnéziumsóikká) vagy szerves aminokkal képezett sóikká (például metilamin-, dietilamin-, trimetilamin-, trietilamin-, anilin-, piridin-, pikolin-, N,N'-dibenziletiléndiamin-sókká) alakíthatjuk. A szabad amino-csoporto(ka)t tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon szervetlen savakkal (például sósavval vagy kénsawal) vagy szerves savakkal (például ecetsavval, maleinsawal vagy borkősavval) képezett sóikká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek különféle kórokozó mikroorganizmusokkal szemben antimikróbás hatást fejtenek ki, és emberek és állatok mikróbás fertőzéseinek kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek antimikróbás hatására vonatkozó kísérleteket és azok eredményeit az alábbiakban ismertet-9
