167602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(kis szénatomszámú alkil-)-2-vagy -3-CEFÉM-4-karbonsav-származékok előállítására
23 167602 24 9. példa 2,32 g alumíniumbromid 23 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatába 8 perc alatt, -10 C°-on 2,1 g 2-metil- 2,3-metilén-6-(2-fenoxi-acetamido> Eenam-3-karbonsav-metilészter 11 ml vízmentes dilórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióhőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, és az elegyet 4,4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet 150 ml jeges vízbe öntjük, és a diklórmetános fázist elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal egyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, egymás után vízzel, 2%-os vizes sósavoldattal, vízzel, híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A sárga, olajos maradékot 15 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. 0,7 g narancsvörös, olajos 2-metil-7-(2-fenoxi-acetamido)- 3 -cefem-4-karbonsavmetilésztert kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (kloroformban): 3400, 1785,1726,1689 cm-1 . 10, példa 1,16 g alumíniumbromid 12 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatába -10 C°-on, 10 perc alatt 1,39 g 2-metil- 2,3-metilén-6-(2-fenoxi-acetamido)penam-3-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter 7 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, majd 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet 70 ml jeges vízbe öntjük, a diklórmetános fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kloroformmal egyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, egymás után vízzel, 2%-os vizes sósavoldattal, vízzel, híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 1,2 g barna olajat kevés izopropiléter hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, izopropiléterrel mossuk, és 13 arányú benzol :izopropiléter elegyből átkristályosítjuk. 0,9 g színtelen, szemcsés 2-metil-7-(2-fenoxi-acetamido)- 3-cefem-4- karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk; op.; 118-120 C°. 11. példa 0,8 g alumíniumbromid 10 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatába -10 C°-on, 5 perc alatt 0,92 g 2-metil- 2,3-metilén-6-(2-fenil-acetamido)-' penam-3-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter 5 ml vízmentes diklórmetánna] készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet egymás után 2%-os vizes sósavoldattal, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kristályos maradékot éterrel mossuk, és szárítjuk. 0,74 g 2 -metil-7-(2-fenil-acetamido)- 3-cefem-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk; op.: 175-178 C°. Az étere s mosófolyadék bepárlásakor kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 0,05 g 2-metil-7-(2-fenil-acetamido)- 3-cefem-4-karbonsav- 2,2,2*triklóretilésztert kapunk, op.: 118-120 C°, amely a fenti lépésben kapott, 175-178 C°-on olvadó 2-metil-7- (2-fenü-acetamido)- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter 2-es helyzetű sztereoizomerje. A kromatográfiás feldolgozás során 0,05 g 136-137 C°-on 5 olvadó 2-metil-7-(2-fenil- acetamido)- 2-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilésztert is kapunk. A kapott, 118-120 C°-on olvadó 2-metü-7<2-fenil- acetamido)- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilésztert benzolból átkristályosítjuk. Az átkristályo-1 ° sított termék 120-123 C°-on olvad. 12. példa 0,66 g 2-metil-2,3-metilén-6-(2-fenil-acetamido)penam-3-karbonsav 70 ml széndiszulfiddal készített szuszpenziójába keverés közben, szobahőmérsékleten 1,7 g alumíniumbromid 40 ml széndiszulfiddal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet 200 ml 5%-os vizes sósavoldatba öntjük, a savas fázist elválasztjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 033 g 2-metil-7-(2-fenil-acetamido)- 3-cefem4-karbonsavat kapunk; op.: 109 C° (bomlás). Az 1-12. példában leírt eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket: (1) 2-metil- 7-(N-/l-ciklopropil-etoxi/-karbonilfenilglicil)- amino-3-cefem-4-karbonsav; op.: 168-169 C°; (2) 2-metü-7-(2-/lH-tetrazol-l-il/-acetamido)- 3-cefem4-karbonsav, op.: 202-203 C° (bomlás); (3) 2-metil-7-benzüoxikarboxamido- 3-cefem4-karbonsav, op.: 167-169 C° (bomlás), (4) 2-metil-7-(2-/2-tienil/-acetamido)- 3-cefem4-karbonsav, op.: 175 C° (bomlás), (5) 2-metil-7-(2-feniltio-acetamido)- 3-cefem4-karbonsav, op.: 168-171 C° (bomlás), (6) 2-metil-7-(2-/3-klór-fenil/-acetamido)- 3-cefem-4-karbonsav, op.: 173-174C° (bomlás), (7) 2-metil-7-(3-/N-terc-butoxikarbonilamino/3- /2-tienil/-propionamido)- 3-cefem4-karbonsav, op.: 167-170 C° (bomlás), (8) 2-metil-7-(2-ciano-acetamido)- 3-cefem4-karbonsav, op.: 162-166 C°, (9) 2-metil-7- (3-fenil-karbamido)- 3-cefem4-karbonsav.op.: 148-151 C°, (10) 2-metü-7<2-/l) 3,4- tiadiazol-2-il-tio/- acetamido)- 3-cefem4-karbonsav, op.: 197-199 C°, (11) 2-metil-7-(N-terc-butoxikarbonil-2- /2-tienil/-glicil)- amino-3-cefem- 4-karbonsav, porszerű termék, (12) 2-metil-7<2- /5-metil-13,4-tiadiazol-2-il-oxi/acetamido)-3-cefem-4-karbonsav, op.: 113-116 (13) 2-metil-7-(3-/2-klór-fenü7- 5-metil-izoxazol- 4-il) -karboxamido-3-cefem- 4-karbonsav, op.:202-203 C°, (14) 2-metil-7-(2-metiltio-acetamido> 3-cefem4-karbonsav, op.: 181-183 C° (bomlás), (15) 2-metil-7-(2-alliltio- acetamido)- 3-cefem4-karbonsav.op.: 121-123 C°, (16) 2-metil-7-(2-formiloxi-2-fenil- acetamido)-3-cefem4-karbonsav, porszerű tennék, 12
