167596. lajstromszámú szabadalom • Amino-CEF-3-AM-4-karbonsav-származékok előállítására és izolálására

5 167596 6 A találmány tárgya továbbá javított eljárás cefalosporin C típusú vegyületek elkülönítésére azok nyers oldataiból. Ez a javított eljárás lehetővé teszi a cefalosporin C típusok átalakítását a kiválasztott származékokká. A kívánt származékokká történő átalakítás lehetővé teszi az oldhatatlan „poliszacha- 5 rid" szennyeződések gyors elkülönítését a cefalosporin C oldható származékaitól. A javított eljárás lehetővé teszi a cefalosporin C típusú származékoknak a szennyező „poliszacharidok '-tói mentes kristályosodását és a származékok átalakítását 7-ACA-vá 10 és/vagy más 7-amino-cefalosporinokká. Röviden, a találmány tárgya javított eljárás (I) általános képletű cefalosporin C származékok, mely képletben M hidrogénatomot vagy egy alkálifématomot jelent és R jelentése hidrogénatom, acetoxi-, 15 hidroxi- vagy metiltiocsoport, elkülönítésére poliszacharid és fehérjeszerű szennyeződésektől oly módon,hogy (A) valamely (I) általános képletű nyers cefalosporin C származékot egy vizes folyékony közegben, mely egy vízzel keveredő inert szerves oldószert és a fentemlített szennyeződéseket tartalmazza, egy 2,4-diklórbenzoilhalogeniddel vagy egy 4-klórbenzoilhalogeniddel reagáltatunk, és „5 (B) a képződött vizes-szerves folyékony közegben oldható (II) általános képletű N-acil -cefalosporin C származékot, mely képletben X jelentése hidrogénvagy klóratom és R jelentése a fentiekkel egyező, elkülönítjük a poliszacharid és fehérjeszerű szennye- _n ződésektől. JU A (B) lépésben említett elkülönítés a poliszacharid és fehérjeszerű szennyeződésektől az alább említett kezelési sorozatok bármelyikével elvégezhető. Egy ilyen sorozat a szennyeződéseket és az N-acil- 3g -cefalosporint tartalmazó, vizes folyékony közeg kezeléséből áll, mégpedig a következő módon: (1) az oldhatatlan részek elkülönítése az említett vizes-szerves folyékony közegből; (2) az (l)-ből származó folyékony közegből az .Q N-acil-cefalosporin C származék kikristályosítása; (3) az N-acil-cefalosporin származék elkülönítése; (4) az elkülönített N-acil-cefalosporin származék oldása egy szerves vízzel elegyedő folyékony oldószerben, amely körülbelül 15% vizet tartalmaz; (5) az oldhatatlan részek eltávolítása a (4) lépésben kapott folyadék elegyből; (6) az (5) lépésben kapott folyékony frakció kezelése valamely vizes közeggel az N-acil-cefalosporin C „ származék kicsapása céljából; (7) a kicsapódott N-acil-cefalosporin C származék elkülönítése a folyadékelegytől. Egy másik sorozat a vizes folyékony közeg következő kezeléséből áll: 55 (1) az oldhatatlan részek eltávolítása az említett vizes-szerves folyékony közegből; (2) az (l)-ből származó folyékony közegből az N-acil-cefalosporin C származék kikristályosítása; (3) az N-acil-cefalosporin C származék elkülönítése; 6Q (4) az elkülönített N-acil-cefalosporin C származék oldása egy olyan oldószerben, amely alkalmas a 7-acü-csoport lehasításának véghezvitelére; (5) a (4) lépésben nyert oldatból az oldhatatlan részek eltávolítása. 65 Egy további sorozat a következő lépésből áll: (1) az oldhatatlan részek eltávolítása az említett vizes-szerves folyékony közegből; (2) az oldhatatlan részektől mentes vizes-szerves folyékony közeg pH értékének emelése körülbelül 1,5-ről körülbelül 3,5-re; (3) kinolin hozzáadása a (2) lépésből származó, oldhatatlan részektől mentes vizes-szerves folyékony közeghez a tisztított N-acil-cefalosporin származék kinolinsóinak kicsapására. A találmány szerinti eljárás további műveletében valamely (II) általános képletű vegyületet vagy kinolinsó-származékát a 7racil-oldallánc lehasítására szolgáló reakciónak vetünk alá és így a 7-amino-cef alosporin alapvegyület képződik. A (II) általános képletű vegyületek és a megfelelő kinolinsóik új vegyületek és szintén a találmány tárgyát képezik. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a cefalosporin C és rokon vegyületeik (II általános képletű vegyületek) N-(4-klórbenzoil)- és N-(2,4--diklórbenzoil)-származékai szabad sav vagy kinolin sóik formájában olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek jelentősen különböznek a cefalosporin C típusú vegyületek és megfelelő sóik tulajdonságaitól. Közelebbről, úgy találtuk, hogy azok a nyers cefalosporin C típusú vegyületek, amelyek a fermentlevekből származó szennyeződéseket tartalmaznak, egy sajátságos műveletsorozattal tisztíthatók. Ez a sorozat a nyers cefalosporin C származéknak a megfelelő (II) általános képletű származékává történő átalakítását és az oldhatatlan szennyeződéseknek az így kapott származéktól való elkülönítését tartalmazza. A nyers cefalosporin C (II) általános képletű származékává történő átalakítását egy vízzel elegyedő inert szerves oldószert tartalmazó vizes közegben hajtjuk végre. Az inert oldószeren olyan szerves oldószert értünk, amely nem reagál a cefalosporin C típusú származék előállításánál alkalmazott 2,4--diklórbenzoilhalogeniddel vagy 4-klórbenzoilhalogeniddel. Jellemző vízzel elegyedő inert szerves oldószerek lehetnek például a ketonok, mint amilyen az aceton; éterek, mint amilyen a dioxán, tetrahidrofurán, dimetoxietán és dietoxietán;és anitrilek,mint amilyen az acetonitril. A 2,4-diklórbenzoilhalogenid vagy 4-klórbenzoilhalogenid előnyösen bromid vagy klorid, de előnyösebb a klorid. A halogenidet általában 3-15%-os moláris feleslegben reagáltatjuk a cefalosporin C típusú vegyülettel egy vízzel elegyedő inert szerves oldószert tartalmazó vizes közegben. A vízzel elegyedő szerves oldószer általában a vizes közeg térfogatával megközelítőleg azonos mennyiségű. Azonban olyan elegy is alkalmazható, ahol akár a vizes közeg, akár a szerves oldószer körülbelül maximálisan 10:1 térfogatarányú feleslegben van. Az acilezést általában egy vizes alkalikus közegben végezzük, amely elegendően alkalikus a cefalosporin C típus alkálifémsójának képződéséhez. Ezt úgy valósítjuk meg, hogy a reakcióelegyhez egy alkálifémhidroxidot, különösen nátriumhidroxidot adunk. Az acilezést előnyösen körülbelül 0 C° és szobahőfok közötti hőmérsékleten végezzük, és az acilezőszert az előzőleg elkészített alkalikus elegyhez adjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét a kívánt hőmérsékleti értéken, a pH-t az alkalikus tartományban általában körülbelül 9,0 és 9,5 közötti értéken tartjuk. A pH értéket az acilezőszer adagolása idején, ha szükséges, további alkalikus reagens adagolásával tartjuk a 3