167595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavszármk előállítására 7-acilamido-cef-3-ém-4 karbonsavszármk 7-karboxamido-csoportjának hasításával

5 167595 6 költségesek is. Az emulziós prblémák hozamveszteséget okoznak, növelik az üzemi folyamatidőt és esetleg különleges műveleteket vagy speciális berendezést igényelnek. Ezenkívül az üzemi méretű műveleteknél a kloroformos oldatok használata meleg idő esetén megnehezíti az üzemi személyzet munkáját 5 Az olyan problémák elkerülése céljából, mint az előbb említett emulziós problémák, amelyek főleg a fermentációs eredetű cefalosporin C vagy származékainak feldolgozásánál lépnek fel, különféle, vízzel elegyedő szerves oldószereket próbáltak ki. Például az 10 az acetonitril megfelelő oldószer a cefalosporin C vagy származékainak hasításához. Azonban az acetonitril olyan jó oldószere a cefalosporánsavnak, hogy el keÜ távolítani, például desztillációval, a végső reakcóelegyből. 16 Mindezekből látszik, hogy a cefalosporinhasítási kémiában olyan tökéletesített eljárásra van szükség, amely egyszerűsíti a hasítási műveletet, kiküszöböli az emulziós problémákat, csökkenti a személyzet kényelmetlenségét, csökkenti a speciális berendezési 20 igényt és időmegtakarítást jelent a gyártási műveleteknél. A találmányunk szerinti javított eljárás előnye, hogy katalitikus mennyiségű kinolint, izokinolint, 3-píkolint, 4-pikolint, piridint, vagy ezek savanyú 25 sóját vagy 2—3 szénatomos alkanoilhalogeniddel képzett komplexét alkálifém cefalosporin C-t vagy dezacetoxi-cefalosporin C-t vagy egyéb cefalosporint tartalmazó tetrahidrofurán, bisz-(2-metoxietil)- éter, 2-metoxi-etilacetát, etilénglikol-diacetát, 1,4-dioxán vagy 1,3-dioxán elegybe keverünk az iminohalogenid képző reagens hozzáadása előtt. Ez az eljárás lényegesen megnöveli a 7-aminocefalosporánsav vagy a 7-aminodezacetoxicefalosporánsav átlagos kihozatalát, ha összehasonlítjuk azzal a termékkihozatallal, 35 amit akkor kapunk, ha nem keverünk ilyen bázisokat az elegyhez. A találmány tárgya javított eljárás cefalosporin 7-karboxamido-csoportjának lehasítására. A találmány szerinti eljárástökéletesítés szerint cefalosporin 40 C alkálifémsójából 7-aminocefalosporánsavat (7-ACA) készítünk, tetrahidrofurán, bisz-(2-metoxietil)-éter, 2-metoxietil-acetát, etilénglikol-diacetát, 1,4-dioxán- vagy 1,3-dioxán oldószer rendszerekben. A találmány szerinti javított eljárás használható 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav (7-ADCA) dezacetoxi-cefalosporin C-ből való . készítésére (3 124 576 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás), vagy más cefalosporin mag, például 3-metoximetil-7-amino- cefem-4- karbonsav 7-(5'- 5(

^ -aminoadipoilamido)- 3-metoximetil-3-cefem- 4-karbonsavból való készítésére, valamint 7-acilamido-dez acetoxi-cefalosporinészter 7-acil oldalláncának lehasítására is. A találmány szerinti eljárásban a karboxilcsoport blokkoló, az iminohalogenid képző és az iminoéter képző reakcióban szuszpendáló vagy oldószer közegül tetrahidrofuránt (THF), bisz-(2-metoxietil)-étert, 2-metoxietil-acetátot, etilénglikol-diacetátot, 1,4-dioxánt vagy 1,3-dioxánt használunk. Leg- fi előnyösebben tetrahidrofuránt használunk. A kapott reakcióelegyet a hidrolízises lépés folyamán vízzel vagy más közeggel keverjük, majd ezt az utóbbi reakcióelegyet lúggal, például ammóniumhidroxiddal kezeljük, üymódon az elegy pH-ját az izoelektromos „ pontra állítjuk be, azaz arra a pH értékre, ahol a kívánt vegyület kicsapódik a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárástökéletesítéssel a 7-acil-csoport bármilyen 7-acilamidocefalosporán-, dezacetoxi-cefalosporán- vagy 3-(szubsztituált-metil)- cefalosporánsav, vagy ezek könnyen lehasítható észterei esetében lehasíthatok. Ezek a kiindulási anyagok, így a cefalosporin C, a cefalosporin C alkálifémsói (legismertebbek a nátrium és káliumsók), a cefalosporin C cink és rokon fém komplexei, a dezacetoxicefalosporánsav, ennek sói és észterei, valamint a 7-acilamido-dezacetoxi- cefalosporánsav és észterei az előbbi szabadalmi irodalomban leírt eljárások szerint penicillin szulfoxidészterek gyűrűtágításával állíthatók elő. A találmány szerinti eljárástökéletesítés legelőnyösebb cefalosporin kiindulási anyagai az (I) általános képlettel írhatók le, amely képletben R jelentése olyan aminoadipoilcsoport, amelyben az aminocsoport nitrogénje 1—8 szénatomos alkanoil-, 6—12 szénatomos aroil-, 1—4 szénatomos alkiloxikarbonil-, 6—12 szénatomos ariloxikarbonilcsoporttal, vagy olyan védőcsoporttal van védve, amely halogénatommal, előnyösen klórral vagy brómmal, nitro- vagy 1 —3 szénatomos alkiloxicsoportokkal van szubsztituálva. R jelentése lehet továbbá 2—8 szénatomos alkanoil-, 2—8 szénatomos a-mono- vagy dihalogén-alkanoil-csoport, valamint (II), (III) és (IV) általános képletű, csoport, amely képletben Y oxigénatom, kénatom vagy szén-szén kötést jelent; n egész szám, melynek értéke 1, 2, vagy 3 lehet, de legalább 1, ha Y oxigén- vagy kénatomot jelent: m egész szám, melynek értéke 1,2 vagy 3; Q jelentése amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoport; R jelentheti másrészről a cefalosporin készítéséhez használt penicillinből származó acilcsoportot is; X jelentése 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, 2—6 szénatomos tioalkanoiloxi-, 6—12 szénatomos tioaroiloxi-, 1—3 szénatomos alkiloxitionokarboniltio-, 1-6 szénatomos alkiloxi-, 1-6 szénatomos alkiltiocsoport, hidrogénatom, továbbá hidroxil- vagy merkaptocsoport lehet. Rj jelenthet hidrogénatomot, alkálifémkationt., mint például nátrium, kalcium, litium, vagy jelenthet észtercsoportot, amely az ismert módszerekkel eltávolítható. Ilyen észtercsoportok lehetnek 2,2,2-triklóroetil-, p-nitrobenzil-, p-metoxibenzil-, terc-butil-, fenacil-, benzhidril-, ftálamidometil-, szukcinimidometil- és egyéb védőcsoportok az előbbi szabadalmi irodalom szerint. A tökéletesített eljárásban használt cefalosporinokat az előbb idézett szabadalmi leírásokban megemlített penicülin-szulfoxidészter gyűrűtágítási reakciókkal kaphatjuk meg. Az ezeknek a cefalosporinoknak előállításához használt penicillineket fermentációs és prekurzoros fermentációs eljárásokkal kaphatjuk meg, ezek leírását tartalmazzák például a 2 479 295, -296, -297, a 2 562 407, 408, 409, 410, 411 és a 2 623 876 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Például olyan cefalosporinok, ahol R 2-8 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, az előbbi szabadalmi forrásokban leírt eljárásokkal előállított penicillinekből kaphatók meg. Olyan cefalosporinok, amelyek (II) általános képletű 7-acil oldalláncot (R) trtalmaznak, ahol Y és n 3