167572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aciloxi-7-alkoxi- 4- hidroxi-kinolin-3-karbonsavészterek előállítására
3 167572 4 (mely képletben R, R1 és R 2 jelentése a fent megadott) ciklizáljuk. A (II) általános képletű 4-aciloxi-3-alkoxi-nitrobenzolokat acilezéssel állítjuk elő 4-hidroxi-3--alkoxi-nitrobenzolokból, amelyeket D. F. Page és 5 R. 0. Clinton módszerével állítunk elő (Org. Chem. 27 218 1962). Az (II) általános képletű vegyületeket katalitikusan redukáljuk előnyösen oldószer jelenlétében. Oldószerként célszerűen etilacetátot használunk. A redukciót előnyösen 10 palládium/szén katalizátor jelenlétében végezzük. A reakció elvégezhető nyomás alatt és atmoszféra nyomáson is. A (IV) általános képletű vegyületekkel történő kapcsolást célszerűen, oldószer, előnyösen etilacetát 15 jelenlétében végezzük forralás közben. Az (V) általános képletű vegyületek ciklizációja 200-300 C°-on magasforráspontú oldószerben, előnyösen difiiben vagy paraffinban történik. R és R1 jelentése egyenes vagy elágazóláncú 20 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése szintén egyenes- vagy elágazóláncú rövidszénláncú 1—4 szénatomos alku- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, előnyösen benzil-csoport. A találmány szerinti előállított vegyületek a 25 szokásos adalékanyagokkal összekeverve kokcidiosztatikus szerként is alkalmazhatók. A 6-acetiloxi-7-etoxi-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etilészter hatása a Decoquinathoz viszonyítva 48%-os, viszont a terápiás szempontból jelenleg standardnak tekintett 30 Amproliumhoz [l-(2-n-propil-4-amino-5-pirimidil-metil)-2-metil-piridinium-klorid-hidroklorid] hasonló hatású. A találmány szerinti eljárásban használt (II) és (V) általános képletű vegyületek is újak. 35 Találmányunk egyes részleteit példákkal illusztráljuk. Példák 40 1. 22,52 g (0,1 mól) 4-acetiloxi-3-etoxi-nitrobenzolt 225 ml etilacetátban 5 g palládium/szén katalizátor jelenlétében 5—10 atmoszféra nyomáson hidrogénezünk. A kívánt mennyiségű hidrogén 45 elnyelése után kiszűrjük a katalizátort, és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. Behűtve kikristályosodik a 4-acetiloxi-3-etoxi-anilin, melyet nuccs-szűrön hideg etilalkohollal tisztára mosunk. 86%-os hozammal jutunk a 96 C°-on olvadó fehér 50 kristályos anyaghoz. Analízis adatok: számított: C =61,53%, H =6,71%, N = 7,17%, 55 talált: C =61,30%, H=6,40%, N = 6,81%. 2. 25,4 g (0,13 mól) 4-acetiloxi-3-etoxi-anilint 250 ml etilacetátban oldunk és 32,4 g (0,15 mól) 6 ° etoxi-metilén-malonsav-dietilésztert adunk hozzá. 3 órán keresztül forraljuk a reakcióelegyet, majd szárazra pároljuk és a visszamaradt anyagot hűtéssel kristályosítjuk. Nuccs-szűrőn szűrjük és hideg etilalkohollal mossuk, amikoris 91%-os 65 hozammal kapjuk az 102C°-on olvadó, fehér színű 4-acetiloxi-3-etoxi-anilino-metilén-malonsav-dietilésztert. Analízis adatok: számított: C =59,17%, H =6,34%, N = 3,83%, talált: C =59,3%, H =6,50%, N = 3,91%. 3. 36,54 g (0,1 mól) 4-acetiloxi-3-etoxi-anilino-metilén-malonsav-dietilésztert 365 ml difenilben forralunk 60 percig. A termék keletkezésének ütemében kiválik a reakcióelegyből. A szuszpenziót lehűtjük, 350 ml benzinnel hígítjuk és szűrjük. A nuccs-szűrőn levő anyagot benzinnel fedjük, ily módon 300 C°-on olvadó (bomló), drapp színű 6 - a c e tiloxi-7-etoxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilészterhez jutunk, 95%-os hozammal. Dimetilszulfoxidból átkristályosítva az op. 310C°-ra emelkedik. Analízis adatok: számított: C =60,18%, H =5,36%, N = 4,38%, talált: C =60,20%, H =5,16%, N = 4,32%. 4. Hasonló reakcióban jutunk etoxi-metilén-malonsav-dietilészter helyett etoxi-metilén-malonsav-dibenzilésztert használva a megfelelő benzilészter vegyülethez. 4-acetiloxi-3-etoxi-anilint etilacetátban reagáltatjuk etoxi-metilén-malonsav-dibenzilészterrel, majd a kapott vegyület kipreparálása nélkül a reakcióelegy bepárlása után difiles gyűrűzárással kapjuk a 6-acetiloxi-7-etoxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-benzilésztert, mely 260 C°-on olvadó (bomló) drapp színű anyag. Átkristályosítható dimetilformamidból, ekkor fehér színű, 265 C°-on olvadó (bomló) kristályos anyaghoz jutunk. Analízis adatok: számított: C =66,14%, H = 5,02%, N = 3,67%, tálát: C =65,80%, H =5,27%, N = 3,78%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű új 6-aciloxi-7--alkoxi-4-hidroxi-kinolin- 3-karbonsav-észterek előállítására (mely képletben R és R1 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, és R2 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport), azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 4-aciloxi-3-alkoxi-nitrobenzolt redukálunk (mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott), majd az így kapott (III) általános képletű vegyületet (ahol R és R1 jelentése a fenti) egy (IV) átalános képletű etoxi-metilén-malonsav-diészterrel (mely képletben R2 jelentése a fent 2
