167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására
23 167560 24 B. A 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-ü-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása: Az A. eljárásváltozat szerint előállított 13,8 g 7 - [ D-a-t e rc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3- cefém-4--karbonsavat 370 ml 98-100%-os hangyasavban oldjuk. Az oldatot a 16. példában ismertetett módon desztillációval töményítjük és azeotrop desztillációnak vetjük alá. A kapott szilárd halmazállapotú terméket 2000 ml vízzel hígítjuk, majd keverjük az oldatot. Szűrés után a szűrletet fagyasztva szárítjuk, amikor 7,0 g szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ezt 99%-os metanolból, az előzőekben megadott módon, 0,2 g-onként kikristályosítjuk, amiután 6,4 g nyersterméket kapunk. Ezt tisztítva összesen 2,075 g kristályos 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3--triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavhoz jutunk. Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós spektrumával és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. 10 IS 20 Elemanalízis C18 H I8 N 6 0 5 S 2 • H 2 0 • l/3CH 3 OH-ra: 5 számított: C N 44,83%, 17,10%, mért: C = 44,68%, N = 16,55%, H = 4,38%, S = 13,09%, H = 4,08%, S = 12,69%. A 15., 16. és 17. példákban megadott eljárással előállított 7-[D-a-amino-fenilacetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav mintáit (BL—S640 jellel jelölve) vízben oldjuk és táptalaj-hígításos módszerrel, jug/ml-es koncentrációkban, az inkubálást 37 C° hőmérsékleten egy éjszakán át végezve, a megadott mikroorganizmusokkal szemben meghatározzuk a legkisebb növekedésgátló koncentrációkat (MIC). Meghatározzuk egy ismert, orálisan felszívódó cefalosporin-származék, a cefalexin hatását is. A kísérleteket kétszer végezzük el. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. 1. táblázat Legkisebb növekedésgátló koncentráció (/ig/ml) Vizsgált mikroorganizmus BL-S640 6. példa BL-S640 7. példa BL-S640 8. példa Cefalexin Diplococcus pneumoniae +5% szérum* A 9585 0,04 0,02 0,16 0,04 0,02 1,3 0,3 Streptococcus pyogenes +5% szérum* A 9604 0,02 0,02 0,08 0,04 0,02 0,6 0,3 Staphylococcus aureus Smith ++ A 9537 0,03 0,3 0,3 0,3 0,3 1,3 1,3 Staphylococcus aureus Smith" +5% szérum A 9537 2 2 2 2 2 2,5 2,5 Staphylococcus aureus BX1633—2 10"3 hígítás A 9606 1,3 0,6 0,6 0,6 0,6 4 2 Staphylococcus aureus BX1633-2 10~2 hígítás A 9606 4 4 8 4 4 8 4 Staphylococcus aureus metionin rezisztens, 10"3 hígítás A 15097 8 4 8 4 4 32 32 Staphylococcus aureus 10"3 hígítás A 9784 8 4 8 4 4 32 32 Staphylococcus aureus 10-2 hígítás A 9748 32 63 63 32 63 125 125 Salmonella enteritidis** A 9531 0,6 0,3 0,6 0,3 0,3 4 2 +50% komplett táptalaj + 45% antibiotikum-mérésre használt táptalaj "ÍCT4 hígítás -•:~-12
