167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG «#r^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI 167560 LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1973. XII. 22. (BI-486) C 07 d 99/24 Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. XII. 26. (318 340) Közzététel napja: 1975. VI. 28. Megjelent: 1976. XI. 30. Feltalálók: Willner David vegyész, Dewitt, Crast Leenard Bruce vegyész, Clay, New York állam, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Bristol-Myers Company, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-a-amino-(p-hidroxifenil)-acetilamido-3-( 1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új I képletű 7 -a - a m i n o-(p-hidroxi-fenil)-acetilamido- 3-( 1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, ennek könnyen hasítható észtereinek és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak és az ezeket 5 tartalmazó új gyógyászati készítmények előállítására, mely vegyületek előnyös antibiotikus hatással rendelkeznek. Gyógyászati szempontból elfogadható sóként például nem toxikus karbonsavas sókat, mint 10 például nem toxikus fémsókat, például nátrium-, kálium-, kalcium-alumíniumsókat, vagy ammóniumsókat, vagy nem toxikus aminokkal, például trialkilaminokkal, prokainnal, dibenzilaminnal, N-benzil-/3-fenetilaminnal, 1-efenaminnal, N,N'-di- 15 benzil-etilén-diaminnal, N-alkilpiperidinekkel és más, a penicillinek sóinak előállításakor használt más aminokkal alkotott sókat állítunk elő. Gyógyászati szempontból elfogadható sóként előállíthatunk nem toxikus savaddíciós sókat is (aminsókat), például 20 szervetlen savakkal, mint például hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, foszforsawal, kénsavval, vagy szerves savakkal, mint például maleinsavval, ecetsavval, citromsawal, oxálsavval, borostyánkősawal, benzoesavval, borkősavval, fumársawal, mandulasav- 25 val, aszkorbinsavval vagy malonsavval alkotott sókat. A fentiekben megadott könnyen hasítható észterek olyan észtercsoportokat tartalmaznak, amelyek például kémiai vagy enzimatikus hidrolízis- 30 sei hasíthatok, és amely hidrolízis során következik be a cefalosporin-molekula visszamaradó részének észrevehető bomlása. Észterek alatt például a 3 284 451 és 3 249 622 számú Amerikai Egyesült Államok-beli és az 1 229 453 és 1 073 530 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban megadott észtereket értjük. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek a pivaloiloxi-metil-, acetoxi-metil-, metoxi-metil-, acetonil- és fenacilészterek. A cefalosporin-típusú antibiotikumokkal kapcsolatosan rendkívül részletes irodalom áll rendelkezésre. A terület leglényegesebb munkáit az alábbiakban közöljük. A különböző 7-(a-amino-aril-acetamido)-cefalosporánsavak és a megfelelő dezacetoxi-származékok, amelyekben az árucsoport nem szubsztituált vagy szubsztituált fenil- vagy 2- vagy 3-tienilcsoport, előállítására vonatkozóan például a 985 747, 1017 624, 1054 806 és 1123 333 számú nagybritanniai, a 696 026 számú belga, a 3 311621, 3 352 858, 3 489 750, 3 489 751, 3 489 752 és 3 518 260 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, a 16 871/66 számú japán szabadalmi leírásban, továbbá Spencer és munkatársai [J. Med. Chem. 9 (5), 746-750 (1966)] és Kurita és munkatársai [J. Antibiotics (Tokyo) (A) 19, 243-249 (1966)] közleményében és a 3 485 819 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban találunk példákat.