167511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzolszulfonil- karbamid-származékok előálélítására

5 167511 6 tett oldatait összekeverjük, és a kapott oldatot az előző változatnál ismertetett módon bepároljuk. A reakció teljessé tétele a kívánt só lehető legnagyobb hozama érdekében a reakcióösszetevőket mindkét változat esetében sztöchiometrikus 5 mennyiségekben kell alkalmaznunk. Amint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított benzolszulfonil-karbamid vegyületek mindegyike jól alkalmazható perorális 10 vércukorszint-csökkentő szerként, tekintettel arra, hogy statisztikusán szignifikáns módon képesek diabeteses és nem diabeteses páciensek vércukorszintjének csökkentésére. így például a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egyik jel- 15 lemző és előnyös képviselője, az l-ciklohexil-3-/4--[2-(4-metil-5-tiazol-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil/-karbamid (nátriumsója alakjában) 0,5 mg/kg-tól 5,0 mg/kg-ig terjedő dózisokban adva akár perorálisan, akár intraperitoneálisan, mellékhatások bármi- 20 fajta érzékelhető jele nélkül, statisztikusán szignifikáns mértékben csökkenti az egészséges éheztetett patkány vércukorszintjét. A találmány szerinti eljárással előállított többi vegyület hasonló eredményeket ad. Emellett a leírt vegyületek mindegyike 25 bármifajta érzékelhető kedvezőtlen vagy kellemetlen mellékreakció nélkül adható. A vegyületeket általában 0,05—1,0 mg/kg testsúly/nap dózisokban adagolhatjuk, jóllehet ez értékektől a kezelt páciens állapotától és reagálásától, valamint a pero- 30 ralis készítmény választott típusától függően szükségszerűen eltérések is felléphetnek. A találmány szerinti új benzolszulfonil-karbamid vegyületek a cukorbetegek kezelésében önmaguk- 35 ban, vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal kombinálva is adhatók, egyszeri és többszöri adagolásban egyaránt. A találmány szerinti vegyületek a gyógyászati készítmények nagy választékában adhatók, nevezetesen különböző gyógyá- 40 szatilag elfogadható inert vivőanyagokkal kombinálhatók tabletták, kapszulák, négyszögletes tabletták, pirulák, porok, vizes szuszpenziók, elixírek, szirupok és más hasonló készítmények alakjában. Ilyen vivőanyagok lehetnek szilárd hígítószerek 45 vagy töltőanyagok, steril vizes közegek, különféle nem toxikus szerves oldószerek stb. Az ilyen perorális gyógyászati készítmények emellett méf. alkalmas módon édesíthetők és/vagy ízesíthetők is az e célokra szokásosan alkalmazott megfelelő 50 édesítőszerekkel vagy ízesítő anyagokkal. A találmány szerinti eljárással előállított, gyógyászatilag hatásos vegyületek e gyógyászati készítményekben a készítmény teljes súlyára vonatkoztatva 0,5-90% koncentrációban lehetnek jelen, a kívánt dózisegy- 55 séghez szükséges mennyiségben. A perorális adagolás céljára különféle massza anyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, különböző mállasztósze/ 60 reket, például keményítőt, különösen burgonyavagy tápiókakeményítőt, alginsavat és egyes komplex szilikátokat, valamint kötőanyagokat, például poli(\dnil-pirrolidon)-t, zselatint és gumiarábikumot tartalmazó tablettákat használhatunk. A tabletta- 65 záshoz a fentieken kívül gyakran igen előnyösen alkalmazhatunk még kenőanyagokat, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot. Hasonló típusú szilárd készítmények alkalmazhatók töltőanyagokként lágy és kemény töltött zselatin kapszulákban is. Ilyen esetekben előnyösen alkalmazhatók a nagy molekulasúlyú poli(etilén-glikol)-ok is. Ha perorális adagolás vizes szuszpenziók és/vagy elixírek alakjában kívánatos, a hatóanyag ezekben különböző édesítő-vagy ízesítőszerekkel, színezőanyagokkal és kívánt esetben emulgeálószerekkel és/vagy szuszpendálószerekkel kombinálható, olyan hígítószerekkel együtt, mint a víz, etil-alkohol, propilénglikol, glicerin és ezek különböző kombinációi. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vércukorszint-csökkentő hatását oly módon vizsgáltuk, hogy W. S. Hoffman a Journal of Biological Chemistry, Vol. 120 (1937) 51. lapján, közölt módszere szerint mértük az egészséges éheztetett patkányon a vegyületek által előidézett vércukorszint-csökkenést. Az említett módszer értelmében közvetlenül a bármely időpontban a vérben jelenlevő glükóz mennyiségét mérjük és ebből egyszerűen számítható a vércukortartalom maximális százalékos csökkenése, amely vércukorszint-csökkentő hatásként fejezhető ki. E módszerrel megállapítottuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új benzolszulfonil-karbamid vegyületek már egészen kis, 0,5 mg/kg testsúly dózisban adva is jelentékeny mértékben csökkentik a nem-altatott patkány vércukorszintjét. A-módszer 0,715 g (0,005 mól) [J. D'Amico és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, Vol. 25, p. 1336 (1960) módszere szerint előállított] 4-metil-5-tiazolkarbonsav 7,0 ml széntetrakloridban készített szuszpenziójához 7,0 ml, ugyancsak 7,0 ml széntetrakloridban oldott tionil-kloridot adunk. A keletkezett keveréket gőzfürdőn, visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át addig melegítjük, amig a hidrogén-klorid és kén-dioxid fejlődés teljesen megszűnik. Az így kapott homogén reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 10 percig melegítjük, , szobahőmérsékletre hűtjük, majd csökkentett nyomáson közel szárazra pároljuk. Az ily módon kapott maradék lényegében oldószermentes és nem tartalmaz tionil-klorid felesleget. E nyers terméket ezután 20 ml benzolban oldjuk és csökkentett nyomáson újból közel szárazra pároljuk. A maradék hidrogén-klorid és tionil-klorid utolsó nyomainak eltávolítása céljából ey sajátos tisztítási lépést kétszer ismételjük, amikor is végül csaknem 100%-os hozammal lényegében tiszta 4-metil-5-tiazolkarbonsavkloridot kapunk, amely a reakció következő lépésében minden további tisztítás nélkül felhasználható. 1,18 g (0,005 mól) 4-(2-amino-etil)-benzolszulfonamid-hidroklorid [E. Miller és munkatársai módszere szerint előállítva, Journal of the American