167441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-dihidro-5-fenil-3H-pirido-(3,2-e)-1,4-diazepin-származékok előállítására
167441 oxil-csoporttá redukálnak, hajthatjuk végre. Dyen redukálószerek lehetnek például a fémhidridek és a komplex fémhidridek, mint amilyen a lítiumalumíniumhidrid, nátriumbrómhidrid, lítiumdietoxialumíniumhidrid, nátriumdietoxialumí- 5 niumhidrid, valamely aktivált alumínium-vegyület, mint amilyen az alumíniumamalgám, egy alumíniumalkoholát, mint amelyet a Meerwein-Ponndorf-eljárásban használnak, például az alumíniumizopropilát-izopropanol elegy, katalitikus hidrogénező- 10 szerek, melyekben a katalizátor egy fém, például valamely nemesfém katalizátor, Raney katalizátor, mint amilyen a Raney-nikkel, Raney-kobalt, Raney-vas vagy réz-, sárgaréz vagy kromitkatalizátor, mimellett az utóbb említetteknél a hőmér- 15 séklet adott esetben 100 C° fölött is lehet. Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet - mely képletben Rj és R4 jelentése a fent megadottakkal egyező - valamely (IV) álta- 20 lános képletű vegyülettel — mely képletben R2 és R3 jelentése a fenti, X jelentése halogénatom, merkapto-csoport vagy hidroxil-csoport és X jelentése aminocsoport vagy halogénatom - reagáltatunk, emellett, amennyiben Y jelentése halogén- 25 atom, ammónia, vagy egy ammónia-származék jelenlétében dolgozunk, és kívánt esetben a kapott vegyületeket valamely alkilezőszerrel kezeljük és/vagy savaddíciós sóvá alakítjuk át. Az utóbbi eljárást például a szokásos oldó- 30 szerekben, mint például alkoholokban, mint amilyen az etanol, dioxán, tetrahidrofurán, toluol, benzol, piridin, kloroform, vagy a fenti oldószerek elegyében, adott esetben valamilyen más tercier amin, mint amilyen a trietilamin vagy a diizo- 35 propilmetilamin hozzáadásával, 0 és 200 C°, előnyösen 50 C° és 150 C° közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. A (IV) általános képletű vegyületet in situ is képezhetjük a reakcióelegyben például úgy, hogy a 40 (IV) általános képletű vegyület acetátját, amikor X jelentése egy R20— általános képletű csoport — mely képletben R2 jelentése a fentiekben megadott jelentésű, de hidrogénatom nem lehet— a reakció előtt savas hasításnak vetjük alá. 45 Abban az esetben, ha a (IV) általános képletű vegyület egy aldehid, azaz a fenti általános képletben R2 jelentése hidrogénatom és X jelentése hidroxil-csoport, valamilyen savas katalizátor, mint amilyenek a szulfonsavak például a metánszulfon- 50 sav, p-toluolszulfonsav, a sósav, kénsav és így tovább, jelenléte kívánatos, illetve szükséges. Ha olyan (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmaznak, amely képletben X jelentése halogénatom, mimellett ha Y jelentése amino- 55 csoport, azt célszerű valamilyen védőcsoporttal védeni, az eljárást például az alábbiak szerint hajthatjuk végre: valamely (III) általános képletű vegyületet — mely képletben Rí jelentése hidrogénatom és R4 jelentése a fent megadottakkal 60 egyező - valamely alifás savhalogeniddel, -észterrel, -anhidriddel vagy -keténnel vagy benzilkloriddal egy inert oldószerben, mint amilyen a dioxán, benzol, tetrahidrofurán vagy a dimetilformamid, 0 és 150 C° közötti hőmérséklettartományban acilezzük. 65 Az így kapott vegyületet nátriumhidriddel vagy nátriumamiddal alkálisójává alakítjuk, majd valamely a fentiekben megadott (IV) általános képletű vegyülettel, például egy nem bázikus oldószerben, mint amilyen a dioxán, dimetilformamid vagy a dimetilszulfoxid, 0 és 200 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Végül a piridingyűrű 3-as helyzetéhez kapcsolódó nitrogénatomon levő acil-csoportot savas vagy bázikus közegben lehasítjuk, mimellett adott esetben egyidejűleg gyűrűzáródás is bekövetkezik, és így (I) általános képletű vegyület keletkezik. Ennek az előállítási módnak a végrehajtásánál gyakran előfordul, hogy valamely (III) általános képletű vegyület és/vagy valamely (IV) általános képletű vegyület - ahol Y jelentése amino-csoport -a 3-as helyzetű amino-csoportján egy önmagában ismert védőcsoport van. Az ilyen védőcsoportok jelentése gyakran már a kiindulási vegyületek előállításakor szükséges. Sok esetben egy ilyen védőcsoport lehasadása a ciklizációval egyidejűleg következik be. Ezek a védőcsoportok könnyen lehasíthatok. Védő-csoportokként egyrészt szolvolitikusan könnyen lehasítható acil-csoportok, másrészt hidrogénezéssel könnyen lehasítható csoportok, mint amilyen a benzil-csoport jöhetnek szóba. A szolvolitikusan lehasítható csoportokat például híg savval vagy valamely bázikus anyag segítségével, mint amilyen a káliumkarbonát, nátriumkarbonát, vizes alkáli-oldatok, alkoholos alkálioldatok, ammónia, szobahőmérsékleten vagy rövid ideig tartó főzéssel hasíthatjuk le. A hidrogénezéssel lehasítható csoportokat, mint amilyen a benzil-csoport vagy a karbobenzoxi-csoport, célszerűen katalitikus hidrogénezéssel valamely szokásos hidrogénező katalizátor — különösen palládium-katalizátor jelenlétében, valamilyen oldószerben vagy szuszpendálószerben, adott esetben nagyobb nyomás alkalmazásával hasítjuk le. Oldószerként illetve szuszpendáló szerként a következők jöhetnek szóba: víz, rövidszénláncú alifás alkoholok, ciklikus éterek, mint amilyen a dioxán vagy a tetrahidrofurán, alifás éterek, dimetilformamid stb. és a fenti oldószerek elegyei. Az amino-csoport védő-csoportjaiként a következő csoportok jöhetnek szóba: benzil-csoport, a-feniletil-csoport, valamely, a benzolmagban szubsztituált benzil-csoport, mint például a p-brómvagy a p-nitro-benzil-csoport, a karbobenzoxi-csoport, a karbobenztio-csoport, a trifluor-acetil-csoport, a ftalil-csoport, a tritil-csoport, a p-toluolszulfonilcsoport és hasonlók, mint például az egyszerű acil-csoportok, mint amilyen az acetil-csoport, formil-csoport, tercier-butilkarboxicsoport, stb. Különösen alkalmasak a peptid-szintézisekben használatos védő-csoportok és az ott szokásos hasítási eljárások. Erre vonatkozóan megemlítjük Jesse P. Greenstein és Wilton Winitz „Chemistry of Amino Acids" című könyvének, N. Y. 1961, John Wiley and Sons, Inc. Volume 2, például a 883. oldalán közölteket. Védő-csoportként alkalmazhatunk valamely karbalkoxi-csoportot, például rövidszénláncú karbalkoxi-csoportot. 2
