167425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izotiazolil-származékok előállítására

167425 9 10 50 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez és extraháljuk. A kloroformos fázist 30 ml 0,2 n nátriumhidroxiddal, majd 30 'ml vízzel mossuk, és nátniumszulfáttial vízmentesítjük. A szerves oldószert ledesztilláljuk, ia desztillációs maradékot etilacetát és hexán elegyéből kikristályosítjuk, amikor a XI képleten bemutatott 158—161 C° olvadáspontú ftáliniid-származékot kapjuk. 5,0 g a fenti eljárással előállított ftálimidszármazék és 1,5 ml 85%-os hidrazin 50 ml metanollal készült elegyét visszacsepegő hűtő alatt 1 órán át forraljuk, amikor egy szilárd halmazállapotú termék keletkezik. A szuszpenzióhoz 25 ml vizet adunk, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot 25 ml tömény sósavval kezeljük és olajfürdőben 2,5 órán át, keverés közben, Visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezt követően lehűtjük a reakcioelegyet, a szilárd halmazállapotú terméket szűréssel eltávolítjuk, a szürletet közel szárazra pároljuk. A desztillációs maradékhoz 10 ml hideg vizet adunk, majd az elegy pH-ját 6 n nátriumhidroxiddal lúgosra állítjuk be. Ezután az oldatot szilárd nátriumkloriddal telítjük, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist .nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd bepároljuk, amikor olajos terméket kapunk. A XII képletű 4-aminometil-q-metilizotiazolt, amelynek forráspontja 115—117 C° (6 Hgmm) desztilláció után kapjuk. 2. példa 3. példa 12,0 g 5-,aminometil-3-»metil-izotiazol és 12,0 g 2-metil-2-izotiolkarba(rnidszulfát 50 ml vízzel készült elegyét 2 órán át visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk. Ezt követően lehűtjük az elegyet, amikor szilárd halmazállapotú termék válik ki az oldatból. Ezt szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel mosisuik, majd vérszén jelenlétében vízből kikristályosítjuk. így a 230—232 C° olvadáspontú, N-(3^metil-izotiazol-5-il) metilguanidinszulfátot (2 :1) kapjuk. Kitermelés: 43,8%. 4. példa a) 3,5 g 3Jaminometil-4zotiazol és 4,2 g 2-metil-2-izokarbamid 15 ml vízzel készült elegyét 2 órán át visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrési maradékot hideg desztillált vízzel mossuk. Az így előállított terméket vérszén jelenlétében desztillált vízből kikristályosítjuk, amikor a XIV képletű, 232—234 C° olvadáspontú N-(3-izotiazolil-metil)-guanidinszulfátot (2 : 1) kapjuk. Kitermelés; 38,1%. b) A fenti eljárás kiindulási vegyületét a következő eljárással állítjuk elő: 60 ml dimetilformamidban 16,2 g 3-brómmetil-izotiazolt oldunk, és az oldathoz keverés közben, részletekben 17,5 g káliumftálimidet adunk. A reakcióelegy hőmérséklete 60 C°-ra emelkedik. Ezt követően az elegyet 1 órán át 80 C°-os olajfürdőben tartjuk, majd lehűtjük, 100 ml kloroformot és 200 ml vizet adunk hozzá és keverjük. A kloroformos réteget elkülönítjük, 0,2 n nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, vízmentesítjük és bepároljuk. A szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot dietiléterben szuszpendáljuk, szűrjük, majd megszárítjuk. így a megfelelő, 121—124 C'° hőmérsékleten olvadó ftálimidszármazékot kapjuk. 15,0 g, a fenti eljárással előállított ftálimidszármazék és 5,0 g hidrazinhidrát 150 ml metanollal készült elegyét 1 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel 10 C°-ra csökkentjük, 75 ml tömény sósavat adunk hozzá, majd visszacsepegő hűtő alatt további három óránt át 130 C° hőmérsékleten hevítjük. Hűtés után szűrjük az elegyet, a szűrési maradékot vízzel mossuk. A szürletet közel szárazra bepároljuk, a desztillációs maradékot 5 C° hőmérsékletre hűtjük, majd pH-ját 4 n nátriumhidroxiddal óvatosan bázikusra állítjuk be. Az így előállított oldatot nátriumkloriddal telítjük és 3X200 ml etilacetáttaí extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, amikor 3--amino-metilizotiazolt kapunk. 5. példa 5,0 g l,2-d;imetil-3-[(3-metil-4-izotiazolil)-metil]-2-tiopszeudokarbamid-hidrojodid és 25 ml 30%-os etanolos metilamin-oldat elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk. A szilárd maradékot metanol-etanolelegyből átkristályosítva N,N'-dimetil-N"-[(3-metil-4-izotiazolil)-metil] -guanidin-hidr o j odid keletkezik, op. 208—211°. Kitermelés: 69,7%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 6,4 g 4~aminömetil-3-metil-izotiazolt és 3,7 g metil-izotiocianátot benzolban reagáltatunk. 20 perc elteltével az oldatot bepároljuk, a szilárd 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5,1 g 4-4aminometil-3-.metilizotiazol és 10 g N,N'-S-trimetilizotiokarbamid-hidrojodid 100 ml eta- 3 nollal készült elegyét 15 órán át visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk. Hűtés után 200 ml vízmentes étert adunk a reakcióelegyhez, amikor szilárd halmazállapotú termék keletkezik. Ezt szűréssel elkülönítjük, majd etanol és éter ele- 40 gyéből kikristályasítjuk. így a XIII képleten bemutatott 208—211 C° olvadáspontú N,N'-dimetí.l-[(3Hmetil-4-izotiazolil)jmetil] guaniidiinhidrogénjodidot kapunk. Kitermelés: 49,3%. 45 0,5 g, a fenti eljárással előállított terméket 10 ml vízben oldunk, majd az oldatot 10 g Amberlit IRA—400 (klorid (alakú) gyantát tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot ezután 50 ml vízzel mossuk. Az egyesített eluá- 50 tumot csökkentett nyomáson bepároljuk, a desztillációs maradékot alkohol és éter elegyéből kikxistályosítjuk. így 225—227 C° olvadáspontú N,N'-dimetil-N"-[(3-metil-4-ázotiazoliÍ)-metil]-guanidinfoidrogérikloridot kapunk. 55 5