167425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izotiazolil-származékok előállítására

167425 kat a megfelelő sókból, vagy komplex vegyületekből, például ammóniumszulfátból vagy a hexametiléntetraminból a reakció alatt állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ismert eljárásokkal egymássá alakíthatjuk, így, egy nem szubsztituált guanidint monoalkilaminnal aminolizálva szubsztituálhatunk. A találmány szerinti eljárásokat a szokásos módon, szobahőmérsékleten, hűtés vagy melegítés közben, légköri vagy nagyobb nyomáson, ha szükséges hígítóanyagok, katalizátorok vagy kondenzációsszerek jelenlétében vagy ezek nélkül foganatosítjuk. A reakciókat, ha szükséges, közömbös gáz-, például nitrogénatmoszféra alatt végezzük. A reakciókörülményektől függően a termékeket szabad vegyületként vagy sóként, előnyösen savaddíciós sóként kapjuk. Ezeknek a sóknak az előállítása szintén a találmány oltalmi köréhez tartozik. Az előállított sókat ismert eljárásokkal más sókká, vagy a megfelelő szabad vegyületté alakíthatjuk, például álkálihidroxidokkal, vagy megfelelő ioncserélővel kezelve azokat, A savaddíciós sók, köztük azok is, amelyek közbenső termékként keletkeznek, például a szabad vegyületek tisztításakor (például a szabad bázist sóvá alakítjuk, azt elkülönítjük, majd ebből a sóból felszabadítjuk a szabad bázist), vagy az azonosítás céljára készített sók, elsősorban farmakológiai szempontból előnyös, nem toxikus savaddíciós sók a következők: szervetlen savakkal, például hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval vagy perklórsavval, vagy szerves savakkal előállítható sók, köztük olyan, mint az alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aromás, aralifás, heterociklusos vagy heterociklusos-alifás karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, ffialeinsav, hidroximaleinsav, piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, 4-aminobenzoesav, antranilsav, 4-hidroxibenzoesav, szalicilsav, 4-aminoiszalicilsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxietánszulfonsav, etilónszulfonsav, halogénbenzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav vagy N-ciklohexilszulfaminsav. A savaddíciós sókat, köztük a fent felsoroltakat, ismert eljárással, a szabad vegyületeket sóval vagy megfelelő ioncserélő gyantával történő kezeléssel állítjuk elő. A továbbiakban a szervetlen savak sóit előnyös oldószerben fémsókkal, például nátrium-, bárium- vagy ezüstsókkal kezelhetjük, amikor a keletkező szervetlen vegyület oldhatatlanná válik. A találmány szerinti eljárással előállított és az előzőekben ismertetett vagy más sókat, például a pikráto'kat az előállított bázisok tisztítására is használhatjuk oly módon, hogy a bázisokat sóvá alakítjuk, ezeket elkülönítjük, majd a sókból ismét bázisokat szabadítunk fel. A szabad bázisok és azok sói között fennálló szoros kapcsolat miatt szabad bázisok alatt' az előzőekben és a következőkben értelem- és alkalomszerűen a megfelelő sók is értendők. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek izomer elegyei ismert módszerrel elkülöníthetők, az előállított racemátok optikailag aktív, jobbra, illetve balra forgató vegyületek-5 ké választhatók szét, például optikailag aktív oldószerből kikristályosítva, vagy a racém elegyet optikailag aktív savval, előnyösen megfelelő oldószer jelenlétében kezelve. Előnyös optikailag aktív savak a D- és L-bor-10 kősav, továbbá az almasav és a mandulasav optikailag aktív alakjai és más optikailag aktív savak. A találmány szerinti eljárás foganatosításakor előnyösen az előzőek során említett kiindulási 15 vegyületeket használjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyszerként, például olyan gyógyszerkészítmények alakjában használjuk, amelyek enterális, például orális, vagy parenterális 20 adagolásra alkalmasak, és az aktív anyagot szabad vegyületként vagy sóként szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony halmazállapotú hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák. Előnyös készítményként drazsékat,* tablettá-25 kat, kapszulákat, szuppozitoriumokat vagy ampullákat állítunk elő, amelyek a hatóanyagot az I általános képletű vegyületként, vagy mint annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójaként 1—100 mg, előnyösen 5—50 mg-30 os mennyiségben, tartalmazzák. Számításba jönnek még azok a készítmények is, amelyek a hatóanyagot nem egyszeri1 adagolásra alkalmas mennyiségben tartalmazzák, mint a szuszpenziók és az emulziók, a szirupok és a folyadékok. 35 A perorális adagolásra használt készítmények a hatóanyagot előnyösen 10% és 90% közötti mennyiségben tartalmazzák. Ilyen készítmények, például tabletták és drazsék előállítására, a hatóanyagot szilárd halmazállapotú, poralakú 40 hordozóanyagokkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mamuttal, keményítővel (burgonyakeményítő, kukoricakeményítő, amilopektin), továbbá cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal stb. adott esetben magnézium- vagy kal-4g ciumsztearátokkal vagy polietilénglikollal (nedvesítőanyag) keverjük. A drazsék felületét például gumiarábikumot, talkumot és/vagy titándioxidot stb. tartalmazó tömény cukoroldattal vonhatjuk be, vagy könnyen illó szerves oldór„ szerben vagy oldószerelegyben oldott fényezőanyaggal. A bevonatokhoz festékanyagokat is vegyíthetünk, például a különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó készítményeket másmás színűre festjük. További, orális adagolásra alkalmas készítményeket állíthatunk elő zselatinnal (kúpok), továbbá zselatinnal és lágyítóanyaggal, például glicerinnel (kapszula). Az előbbiek a hatóanyagot elsősorban granulátumokban tartalmazzák például magnéziumsztearáttal >és adott esetben stabilizátorral, például nátriummetabiszulfittal (Na^SaOr,) vagy aszkorbinsavval. együtt. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen alkalmas folyadékban, például folyékony halmazállapotú polietilénglikolokban oldva vagy szuszpendálva, esetleg stabilizátorral 65 kiegészítve tartalmazzák. 60