167415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidrokinolinok és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására

5 167415 6 Hamacher, J. és W. Vater: Verhandl. Deutsch. Pharmakol. Ges., 20. Tagung, Bonn, 1953 -Arch. Éxper. Path. Pharmak. 222, 163 (1954)- III. Congreso international de Enfermedales del Torax del American College of Chest Physicians, 5 Barcelona, 1954, 859. old., Lochner, W., H. Meeker és E. Schürmeyer: Arch, exper. Path. Pharmakol. 227, 360 (1956), Lochner, W., H. Mercker és H. J. Bretschneider: Dtsch. Med. Wschr. 1, (1958), 10 Schoedel, W. és W. Lochner: Struktur und Stoffwechsel des Herzmuskels, Georg Thieme Verlag (1958). Az új hatóanyagokat ismert módon szokásos 15 készítményekké, így tablettákká, kapszulákká, pirulákká, szemcsékké, szörppé, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká alakíthatjuk, amihez közömbös, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat vagy oldószereket használunk. A 20 készítmények a hatóanyagokat 0,5-90 súly% mennyiségben tartalmazhatják. A készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat, adott esetben emulgeáló 25 és/vagy diszpergáló szereket alkalmazva hordozó és/vagy vivőanyagokkal összekeverjük. Ha hígítószerként vizet használunk, adott esetben szerves segédoldószereket is alkalmazhatunk. A segédanyagok példáiként az alábbiakat so- 30 roljuk fel: Víz, nem toxikus szerves oldószerek, például paraffinolajok (így kőolajfrakciók), növényi eredetű olajok (például földi mogyoró- és szezámolaj), 35 alkoholok (etilalkohol, glicerin), glikolok (propilénglikol, polietilénglikol), szilárd halmazállapotú hordozóanyagok, így például természetes kőlisztek (kaolin, agyagföld, talkum, kréta), szintetikus kőlisztek (például nagydiszperzitású kovasav, sziliká- 40 tok), cukrok (például nyers-, tej- vagy szőlőcukor), emulgeálószerek, így nem-ionos és anionos emulgeátorok (például polioxietilén-zsírsavészterek, polioxietilén-zsíralkoholéterek, alkilszulfonátok), diszpergálószerek (lignin, szulfitszennylúgok, metil- 45 cellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon), valamint csúsztatószerek (például magnéziumsztearát, talkum, sztearinsav, nátriumszulfát és nátriumlaurilszulfát). 50 A gyógyszerkészítményeket szokásos módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, főleg perlingválisan vagy intravénásán adjuk be. Orális alkalmazás esetén a tabletták a felsorolt hordozóanyagokon kívül természetesen még egyéb adalék- 55 anyagokat, például nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot, dikalciumfoszfátot, keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint stb. tartalmazhatnak. A tablettázás során csúsztató szereket, így magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot vagy tal- 60 kumot alkalmazhatunk. Orális alkalmazásra szánt szuszpenziók és oldatok esetén a hatóanyagokhoz ízesítő vagy színező anyagokat is adagolhatunk. Parenterális alkalmazásra a hatóanyagokat megfelelő folyékony vivőanyagokkal oldattá alakíthatjuk. fi

5 Napi dózisként intravénás adagolás esetén általában 0,1-50 mg/kg testsúly, előnyösen 0,5-10 mg/kg a megfelelő adag, míg orális adagolás esetén naponta 1-100 mg/kg, előnyösen 10-50 mg/kg mennyiségben alkalmazzuk a hatóanyagokat. Adott esetben azonban szükségesnek bizonyulhat, hogy a fenti dózishatároktól eltérjünk, ami a kísérleti alany testsúlyától, az alkalmazás módjától, a készítmény kikészítés! módjától, az adagolás időpontjától és gyakoriságától, valamint az alany egyéni tűrőképességétől függ. így például bizonyos esetekben kielégítő az említett dózisoknál kisebb mennyiség beadása, míg más esetekben az említett felső határt át szükséges lépni. Nagyobb mennyiségek beadása esetén ajánlatos a dózist napi többszöri beadásra elosztani. Az említett dózishatárok érvényesek a humángyógyászatban is, illetve a humángyógyászatra is vonatkoznak értelemszerűen a fentiekben említett ajánlások. A (IV) képletű vegyület 1 mg/kg dózissal intravénásán beadva például narkotizált, szívkatéterrel ellátott korcskutyákon a sinus artériáé coronariáé oxigéntelítettségének észrevehető emelését eredményezi. Ugyanez a vegyület 10 mg/kg dózisban orálisan beadva patkányoknál a mesterségesen előidézett magas vérnyomást több, mint 15 Hgmm-rel csökkenti. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk. 1. példa 7,9 g 2-aminobenzhidrol és 4,6 g acetecetsav-metilészter 50 ml jégecettel készített oldatát 6 órán keresztül forraljuk. 2-metil-4-fenil-l ,4-dihidrokinolin-3-karbonsavmetilésztert [(IV) képletű vegyület] kapunk 53%-os hozammal. Op.: 188 C°. 2. példa 7,9 g 2-amino-benzhidrol és 4g ciklohexán-l,3-dion 80ml jégecettel készített oldatát 6 órán keresztül forraljuk. 63%-os hozammal 9-fenil-l-oxo-1,2,3,4,9,10-hexahidroakridint [(V) képletű vegyület] kapunk. A termék olvadáspontja (jégecet) 295-297 C°. 3. példa 9,7 g 2-amino-benzhidrol és 8,9 g 6,6-pentametilén-pirán-2,4-dion 60 ml jégecettel készített oldatát 6 órán keresztül forraljuk. (VI) képletű 4-f enü-7,7-pentametilén-5-oxo-2,3-benzo-1,4-dihidro-7H-pirano[4,3-b]piridint kapunk. A jégecetből kristályosított termék olvadáspontja 244 C°. Hozam: 56%. 4. példa 10,2 g 2-amino-feniltenil-(2')-karbinol és 5,8 g ciklohexán-l,3-dion 100 ml jégecettel készített oldatát 6 órán át forraljuk. (VII) képletű 9-tenil-(2> 3