167405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[4-(béta-{2-metoxi-5-klór-benzamido}-etil)- bezolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamid előállítására

167405 3 4 -metil-csoporttal helyettesített arilszulfonil-imino-1,3-oxatiolánokkal lehetett megoldani, azaz olyan helyettesített arilszulfonil-imino-l,3-oxatiolánokal, amelyeknél az aril-csoportban levő szubsztituensa reakciókészséget csupán kismértékben befolyásolja. A találmány feladata, hogy a cím szerinti vegyület előállítása során a fenti hátrányokat kiküszöbölje. A feladatot oly módon oldjuk meg, hogy az N- [4- (/?-{2-metoxi-5-klór-benzamido}-etil) -benzolszulfonil]-imjno-l,3-oxatilánt ciklohexilaminnal szobahőmérséklet és 100 °C közötti, előnyösen 20— 60 °C közötti hőmérsékleten, közömbös szerves oldószerben, így rövidszénláncú alifás alkoholokban, acetonitrilben, dioxánban vagy dimetilszulfoxidban, adott esetben alkálihidrosxid, így nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében reagáltatunk, mimellett a reakcióban részt vevő vegyületek mólarányát legalább 1:1, vagy ennél magasabb, célszerűen 1:2—1:3 értékre állítjuk be. Ha a reakciópartnerek mólaránya l:2-nél kisebb, úgy szükségessé válik, hogy az oldathoz az alkalmazott oxatiolán-származékkal ekvivalens menynyiségű alkálihidroxidot adjunk; Előnyösebb azonban, ha az alálihidroxidot fölöslegben adagoljuk. Az alkálihidroxid adagolás fölöslegessé válik, ha az oxatiolán-származéknak a ciklohexilaminhoz való mólaránya 1:2 vagy ennél nagyobb. Előnyös, ha a reakciópartnerek mólarányát 1:2—1:3 között állítjuk be. Az eljárás keretén belül lehetőség van arra, hogy a ciklohexilamint olyan nagy fölöslegben alkalmazzuk, hogy az nemcsak reagensként, hanem egyidejűleg oldószerként is szolgáljon. A reakciókeverékből először a célvegyület alkáliilletve ciklöhexilammónium-sója csapódik ki. A sót leszűrjük, vízben vagy közömbös szerves oldószerben, így rövidszénláncú alifás alkoholokban szuszpendáljuk és végül a szuszpenziót ásványi sávval kezeljük, amikor megkapjuk az N-[4-(/?-{2-metoxi-5-klór-benzamido}-etil)-bezolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamidot. A kiindulási termékként alkalmazott N-[4-(/5-{2--metoxi-5-klór-benzamido}-etil)-benzolszulfonil]-imino-l,3-oxatiolánt előállíthatjuk oly módon is, hogy 4-[/S-(2-metoxi-5-klór-benzamido-etil]-benzolszulfonamidot alkilhidroxiddal és széndiszulfiddal reagáltatunk, amikor az I. általános képletű vegyületet nyerjük. Az T általános képletű vegyületben Me jelentése valamely alkálifém-kation. A kapott vegyüietet etilénklórhidrinnel alkilezzük, majd a kapott N-4-(/?--2-metoxi-5-klóf-benzamido--etil)-behzoI-szulfonil]-ditiokarbamidsav-/?-hidroxietilésztert klórhangyasav-etilészterrel lúgos oldatban célszerűen 1 n káliumhidroxid oldatban N-[4-(/3—2-metoxi-5-klór-benzamido--etil)-benzilszulfonil]-imino-l,3-oxatiolánná ciklizáljuk. A találmány szerinti megoldás előnye, hogy az előállított cím szerinti vegyület kromatográfiás szempontból tiszta; a hozam kb. 47%-os; az olvadásponttartomány 172—174 °C. Ezt a tisztaságot már egyszeri átkristályosítással elérjük, mivel a nyerstermék 169—175 °C közötti olvadáspontú ós csupán kis mennyiségű szennyeződést tartalmaz. Ezzel szemben ezt a tisztasági minőséget az ismert eljárásokkal csupán tisztítási műveletek beiktatásával, nagy ráfordítással" érik ól. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik: 5 1. példa 42 g N-[4-(/S-{2-metoxi-5-kIór-benzamido}-etil-benzolszulfonil-imino]-l,3-oxatiolánt melegítéssel 10 450 ml acetonitrilben oldunk. Az oldatot lehűtjük, majd 18,5 g ciklohexilamint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, miközben az N-[4-(/?-{2-metoxi-5-klór-benzamido}-etil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamid ciklohexilamin-só-15 ja kristályos alakban kiválik. A sót leszűrjük, 500 ml vízben szuszpendáljuk és 2 n sósavval 1 pH-értékig savanyítjuk. A nyersterméket leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Hozam: 40 g cím szerinti vegyület. A kiindulási 20 oxatiolán-származékra számítva a hozam 88%. Olvadáspont: 169—175 °C. Etilónkloridból való átkristályosítás után a kapott N- [4-( /?-2-metoxi-5-klór-benzamido-etil )-ben-25 zolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamid 172—174 °C-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott N-[4-(/?-{2--metoxi-5-klór-benzamido^-etil-benzolszulfonil]-imino-l,3-oxatiolánt az alábbiak szerint állítujk 30 elő: a) N- [4-(/?-{2-metoxi-5-klór-benzamido}-etil)-benzolszulfonil]-ditiokarbamidsav-/?-hidroxietilészterelőállítása: 74 g 4- [/?-(2-metoxi-5-klór-benzamido)-etil]-benzolszulfonamidot 300 ml dimetil-35 formamidban oldunk. Az oldathoz keverés közben 16 g nátriumhidroxidból és 20 ml vízből készített nátriumhidroxid-oldatot adunk. 15 perc elteltével 6,5 g széndiszulfidot adonuk az oldathoz, miközben külső vízhűtést alkalmazunk. A keveréket 30 percig 40 keverjük és további 5 ml nátriumhidroxid-oldattal és 3,5 ml széndiszulfiddal elegyítjük. Ezt a műveletet 30 perc után megismételjük. A keverést szobahőmérsékleten még 1,5 órán át folytatjuk, végül az elegyhez 24 g etilénklórhidrint adunk. Az elegyet 45 egy óra hosszat szobahőmérsékleten, majd egy óra hosszat 50°C-on keverjük. Amikor a keverék kihűlt, 2 liter vizet adunk hozzá, az esetlegesen keletkező csapadékot leszűrjük és a szűrletet hígított sósavval 1 pH-értékre beállítjuk. A kicsapódott 50 nyers N-[4-(/32{2-metoxi-5-klór-benzamido}-étil}-benzolszulfonil]-ditiokarbamidsav-/?-hidroxietilésztért leszűrjük, majd vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Hozam: 85 g, az elméleti érték 87%-a. Olvadás-55 pont 116—119 °G. b) N-[4-(/?-{2-metoxi-5-klór-benzamido}-etil)-benzolszulfoníl]-imino-l,3-oxatiolán előállítása: 85 g N-[4-{/3-metoxi-5-klór-benzamido}-etil]-benzolszulfoníl]-ditiokarbamidsav-/?-hidroxietil-60 észtert 174 ml 1 n káliumhidroxid oldatban oldunk, oldunk. Ehhez keverés közben 16,5 mlklórhangyasav-metilésztert csöpögtetünk. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A vizes-fázist dekantáljuk es a maradékot vízzel mossuk. 300 ml etanol 65 hozzáadása után a keveréket a maradék megszilár-2