167402. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás prosztaglandinok előállítására
167402 3 4 lamely (IV) általános kópletű szubsztituált ciklopentán-származókot — ahol Q rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és az A gyűrű a (c)--(g) képletű csoportok bármelyikét jelentheti, azonban az A gyűrű a szabad hidroxil-csoportok helyén minden esetben védett hidroxil-csoportokat tartalmaz — tri-n-butil-foszfin — rézjodid komplex jelenlétében litiumpor és valamely (II) általános képletű vegyület — ahol R' és n jelentése a fenti, és X hidrogénatomot vagy (b) általános képletű csoportot jelent, amelyben Rx és R 2 jelentése a fenti — reakciójával előállított vinillitium-reagenssel reagáltatjuk, a kapott védett prosztaglandin-észter A gyűrűjéhez kapcsolódó védő csoportokat lehasítjuk és kívánt esetben az X helyén álló (b) általános képletű védőcsoportot lehasítjuk, kívánt esetben a Q észteresítő csoportot lehasítjuk, és kívánt esetben az A gyűrűt a szintézis bármely szakaszában más A gyűrűvé alakítjuk. Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti eljárás során transz-konfigurációjú (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, és e vegyületek konfigurációja a szintézis egyes lépéseiben nem változik, a kívánt prosztaglandin-származékokat sztereospecifikus reakcióval állíthatjuk elő. így kiküszöbölhetjük a nem-kívánt izomerek képződésével és elkülönítésével járó veszteségeket és műveleti többletlépéseket. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. dl- 15-Dezoxi-prosztaglandin-Ej^ előállítása Az 1—3. példákban az egyes vegyületnevek után zárójelben megadott arab számok az (A) reakcióvázlaton feltüntetett számozásnak felelnek meg. 1. példa 60 ml (0,68 mól) frissen desztillált ciklopentadién 550 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához jéghűtés ós mágneses keverés közben, nitrogénatmoszférában 333 ml 1,95 mólos metillítiumoldatot (azaz 0,65 mól metillítiumot) adunk. A kapott szuszpenzióba fél óra alatt 120 g (0,54 mól) 7-bróm-heptánkarbonsav-etilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 3 órán át keverjük. A kapott átlátszó oldatot vízbe öntjük, és 3:1 térfogatarányban éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel kétszer és telített, vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és szobahőmérsékleten bepároljuk. Csaknem teljesen tiszta l-(6-karbetoxihexil)-ciklopenta-l,3-diént (1) kapunk. Hozam: 95%. NMR spektrum: 0 = 2,23 (m, 44, C—1', C—6') 2,86 (m, 24, C—1) 4,11 (9,24 COOCH2CH 3 ), 5,93-6,56 (m, 34, C-3, C-4, C-5). 119 g (0,54 mól) így kapott nyers diént hatszoros mennyiségű etanolban oldunk, és az oldathoz hűtés közben, —10 °C-on 125 g (1,1 mól) 30%-os hidrogénperoxid-oldatot adunk. A reakeióelegybe 2 óra alatt 840 ml 1,37 n káliumhipoklorit-oldatot (1,15 mól) csepegtetünk. Az elegyet további fél órán át —10°C-on keverjük, majd 2n sósavoldattal megsavanyítjuk, és az etanolt forgó bepárlón lepároljuk. Az olajos maradékot vízzel hígítjuk, és 3:1 tórfogatarányban éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 120 g sárga, olajos terméket kapunk, amely a (2) és a (3) képletű vegyület elegye. 20 g így kapott olajos terméket 3,81X63,5 cm 5 méretű, 85 rész szilikagélt és 15 rész Celitet tartalmazó oszlopon kromatografálunk. Az oszlopot kétszeres térfogatú, 8:2 arányú benzol-etilacetát elegy -gyel mossuk. 35% etilacetátot tartalmazó benzollal eluálva 1,5 g 2-(6'-karbetoxihexil)-4-hidroxi-2-10 -ciklopentén-1-ont (2) (NMR: ő = 7,23, m, olefinproton) különítünk el, majd az eluálást 45% etilacetátot tartalmazó benzollal folytatva 5 g 3-(6'-karbetoxihexil)-4-hidroxi-2-ciklopentén-l-ont (3) kapunk. NMR: ö = 5,96 (m, olefin-proton). 15 lg (2) képletű vegyületet 1,9x40,6 cm méretű, 85 rész szilikagélt és 15 rész Celitet tartalmazó oszlopon végzett ismételt kromatografálással tisztítunk. Az oszlopot grádienseluciónak vetjük alá; az elegyítőtérben 400 ml 95:5 arányú benzol-etilacetát 20 elegyet, és a szedőben 400 ml 65:35 arányú benzoletilacetát elegyet helyezünk el. 7 ml-es eluátumfrakciókat gyűjtünk össze. Az 53—94. frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. 884 mg (2) képletű vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói a kö-25 vetkezők: X^. = 2200Á (e 10 000); X s** = 2,90, 5,72 és 5,87 /Í; NMR (CDC13): d = 1,21 (t, 3, J = 6,7 Hz, CH3 ), 4,13 (q, 2, J = 6,7 Hz, CH 3 CH,), I 4,93 (m, 1, H—C—OH), 7,23 (m, 1, vinil-proton); 30 | tömegspektrum: molekula-ion 254 m/e értéknél. 1 g (3) képletű vegyületet 1,9x38,1 cm méretű, 85 rész szilikagélt és 15 rész Celitet tartalmazó oszlopon végzett ismételt kromatografálással tisztí-35 tunk. Az oszlopot grádienseluciónak vetjük alá; az elegyítőtérben 500 ml 95:5 arányú benzol-etilacetát elegyet, míg a szedőben 500 ml 60:40 arányú benzoletilacetát elegyet helyezünk el. 7 ml-es eluátumfrakciókat gyűjtünk össze. A kívánt (3) vegyületet 40 tartalmazó 134—149. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 798 mg (3) képletű vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói a következők: X max. :2240 Á (e 13 500); NMR (CDC13): b = 1,22 (t, 3, J = 6,7 Hz, CH3 ), 4,13 (q, 2, J = 6,7 Hz, CH 3 CH 2 ), 4,88 45 (m, 1, j = 6 és 2,5 Hz, H—C—OH), 5,98 (m, 1, vinil-proton); X ^ = 2,92, 5,77 és 5,91 fi; tömegspektrum: molekula-ion 254 m/e értéknél. A tetrahidropiraniléter-származék (4) előállítása 3,2 g (13,3 mmól) (2) képletű vegyület és 3,28 g 50 (40 mmól) dihidropirán elegyéhez 1 csepp tömény sósavoldatot adunk. Az oldatot rázogatással homogenizáljuk, melegedni hagyjuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor az oldatot éterrel gyors ütemben hígítjuk. A kapott éteres 55 oldatot egymás után telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, ós bepároljuk. Maradékként 4,557 g olajos anyagot kapunk, amely NMR spektrum alapján 60 azonos a kívánt termékkel. Az olajos maradékot 3,81X40,6 cm méretű, 85 rész szilikagélt és 15 rész Celitet tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, és gradiens-rendszerrel eluáljuk (500 ml benzol az elegyítőedényben és 500 ml 85:15 arányú benzol-65, etilacetát elegy a szedőben). 7 ml-es eluátumfrak-2
