167388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2', 3', 5'-tri-O-nikotinoil-4-tio- uridin előállítására
7 167388 8 elegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott bepárlási maradékot 30 térfogatrész benzolban feloldjuk, majd a benzolos oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot még két alkalommal feloldjuk benzolban, majd a benzolos oldatokat mindkétszer szárazra pároljuk. így 5,8 súlyrész nyers 2',3',5-tri-O-nikotinoil-4-klór-uridint kapunk por alakjában. Az így előállított nyers 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4 , -klór-uridin 5,8 súlyrésznyi mennyiségét 30* térfogatrész piridin és 30 térfogatrész N,N-dimetil-formamid elegyében feloldjuk, majd a kapott oldatot 100 C°-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten az oldatba 8 órán át kénhidrogéngázt vezetünk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot az 1. példában ismertetett módon kromatográfiásan tisztítjuk és átkristályosítjuk. így 2',3',5-tri-0-nikotinoil-4-tio-uridint kapunk sárga tűkristályok alakjában. 4. példa 1,43 súlyrész N^acetil-citidin 20 térfogatrész piridinnel készült szuszpenziójához 5,35 súlyrész nikotinoil-kloridot adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 20 térfogatrész vizet adunk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot 50 térfogatrész kloroform és 50 térfogatrész víz elegyével 30 percen át alaposan rázzuk, miközben a vizes fázis pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonát adagolása útján pH 7-re állítjuk be. A kloroformos fázist elkülönítése után kétszer 50 térfogatrész vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott bepárlási maradékot először 20 térfogatrész kloroformból, majd 100 térfogatrész acetortból átkristályosítjuk, és így 3,2 súlyrész N4 -acetil-2',3',5'-tri-0-nikotinoil-citidint kapunk halványsárga por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum: Xma a x o1 = 217 nvi, 257 m/z és 300mju. 3,2 súlyrész N4 -acetil-2',3',5'-tri-0-nikotinoil-citidin 30 térfogatrész kloroformmal készült oldatához 50 térfogatrész metanolt adunk, majd a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott bepárlási maradékot 150 térfogatrész etanolból átkTistályosítjuk, és így 2 súlyrész 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-citidint kapunk színtelen szemcsék alakjában, amelyek olvadáspontja 156-158 C°. Ultraibolya abszorpciós spektrum: *mM.°' = 218lm/i, 259 mju (váll), 264 mju és 271 mfi (váll). Kᣠm*x.v " = 21 5 mju, 262 mn és 268 nyí. Elemzési eredmények a C2 7H2 2N6 Q8 képlet alapján: számított:. C% =58,15, H% =3,97, N% =15,04, talált: C% =58,56, H% =4,18, N% =14,76. 2 súlyrész 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-citidin 10 tér- :f fogatrész N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 5 térfogatrész cseppfolyós kénhidrogén és 5 térfogatrész piridin elegyét adjuk, majd a kapott 5 elegyet 40 C°-on tartjuk 3 napon át lezárt reakcióedényben. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot az 1. példában ismertetett módofl kromatográfiásan tisztítjuk és átkristályosítjuk. így 10 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4-tio-uridint kapunk. 5. példa 15 Az alábbi példában néhány gyakorlati recepturát adunk meg 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4-tio-uridint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek -mint említettük- például tudatzavar, 20 neuro-pszichiátriai tünetek vagy féloldali bénulás kezelésére hasznosíthatók. A) Tabletta (1) 2',3',5'-tri-0--nikotinoil-4-tio-uridin 20 mg (2) laktóz 35 mg (3)kukoricakeményítő 150 mg (4) mikrokristályos cellulóz 30 mg (5) magnézium-sztearát 5mg 240 mg Az (1), (2) és (3) jelzésű komponenseket, valamint a (4) jelzésű komponens kétharmadrészét 40 és az (5) jelzésű komponens" felét alaposan összekeverjük, majd a keveréket granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) jelzésű komponens megmaradt harmadrészét, valamint az (5) jelzésű komponens felét, és a kapott keveréket tablettákká 45 sajtoljuk. Az így előállított tabletták bevonhatók valamilyen alkalmas bevonóanyaggal, például cukorral. 50 B) Kapszula (1) 2',3 ',5 '-tri-O-nikotinoil-4-tio-uridin 20 mg (2) laktóz 120 mg 55 (3) mikrokristályos cellulóz 70 mg (4) magnézium-sztearát 8 mg 218 mg 60 Az (1), (2) és a (3) jelzésű komponenseket, valamint a (4) jelzésű komponens felét alaposan összekeverjük, majd a keveréket granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) jelzésű komponens másik felét, majd a kapott keveréket zselatinból 65 készült kapszulákba töltjük. 4
