167388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2', 3', 5'-tri-O-nikotinoil-4-tio- uridin előállítására

167388 A b) eljárásváltozat szerint a 4-tio-uridint valamilyen nikotinoil-halogeniddel, például nikotinoil-kloriddal, nikotinoil-bromiddal vagy nikotinoil-fluoriddal reagáltatjuk. Ezek a nikotinoil-csoport bevitelére alkalmas vegyületek használhatók szabad 5 alakjukban vagy ásványi savakkal alkott sóik, így például hidrokloridjuk, szulfátjuk vagy hidrobromidjuk alakjában. Egy mól 4-tio-uridinre előnyösen 1-3 mól nikotinoil-halogenidet használunk. Bár ezt a reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy 10 hűtés mellett valósítjuk meg, bizonyos körülmények között dolgozhatunk megemelt hőmérsékleten is. A reagáltatást előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például benzolban, kloroformban, etiléterben, etil-acetátban vagy más ismert oldó- 15 szerekben végezzük. Továbbá a reakció előnyösen foganatosítható valamilyen bázikus oldószer, így például trietil-amin, piridin vagy pikolin jelenlétében. A c) eljárásváltozat szerint a 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4-tio-uridint úgy állítjuk elő, hogy 2',3',5'-tri- 20 -O-nikotinoil-citidint vagy 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4--halogén-uridint hidrogén-szulfiddal reagáltatunk. 2',3',5-tri-O-nikotinoil-citidin esetében a reagáltatást előnyösen úgy végezzük, hogy 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-citidin és folyékony halmazállapotú hidro- 25 gén-szulfid valamilyen alkalmas szerves oldószerrel, így például piridinnel vagy N,N-dimetil-formamiddal készült elegyét melegítjük. A reakció megvalósításához előnyös hőmérséklet mintegy 40 C" és mintegy 60 C° között van. Egy mól 2',3',5'-tri-0- 30 -nikotinoil-citidinre legalább egy mól, de általában előnyösen mintegy 10 mól és mintegy 100 mól közötti mennyiségben használunk folyékony halmazállapotú kénhidrogént. A második esetben a reagáltatást általában úgy valósítjuk meg, hogy a 35 2',3',5-tri-0-nikotinoil-4-halogén-uridin valamilyen szerves oldószerrel, például N,N-dimetil-formamiddal vagy piridinnel készült oldatába mintegy 50 C° és mintegy 120 C° közötti hőmérsékleten feleslegben kénhidrogéngázt vezetünk. 40 A kiindulási anyagként használt 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4-halogén-uridint úgy állítjuk elő, hogy 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-uridint valamilyen halogénezőszerrel reagáltatjuk. Halogénezőszerként előnyösen használhatunk valamilyen tionil-halogenidet, 45 például tionil-kloridot vagy tionil-bromidot N,N-dimetil-formamid jelenlétében, továbbá valamilyen foszforil-halogenidet, például foszforil-kloridot vagy foszforil-bromidot és szulfuril-kloridot. Az említett halogénezőszerek közül a tionil-klorid N,N-dimetil-formamid jelenlétében végzett használata bizonyult a legelőnyösebbnek. Az alkalmazott halogénezőszer mennyisége függ a halogénezőszer jellegétől, és általában egy mól 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-uridinhez mintegy 1 mól és mintegy 10 mól közötti mennyiséget használunk. A reakciót általában valamilyen szerves oldószerben, így például kloroformban, diklór-etánban, benzolban, vagy piridinben vagy ezek elegyében foganatosítjuk. A reakció sebessége meggyorsítható melegítéssel és különösen előnyös, ha a reagáltatást az alkalmazott oldószer forráspontjához közel eső hőmérsékleten végezzük. A kapott 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4-halogén-uridint további elkülönítés vagy tisztítás nélkül vagy elkülönítés és tisztítás után hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk. A fenti eljárásváltozatok bármelyikével előállítható 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4-tio-uridin könnyen elkülöníthető önmagukban ismert módszerekkel, így például extrakció, átkristályosítás vagy kromatográfia útján. A 2',3',5Stri-0-nikotinoil-4-tio-uridin önmagában ismert módon gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóivá alakítható. Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiként megemlíthetjük például ásványi savakkal alkotott sóit (például hidrokloridját vagy szulfátját), és szerves savakkal, például citromsawal vagy borkősawal alkotott sóit. A találmány szerinti eljárással előállított 2',3',5'-tri-O-nikotinoil-4-tio-uridin új vegyület, és — minthogy a 2',3',5'-tri-0-acil-4-tio-uridinek csoportjába tartozik — jellegzetes tulajdonsága, hogy a központi idegrendszerre igen nagy mértékben serkentő hatású, így ez a vegyület a középagyi formatio reticularisban jelentkező ingerlés érzékenységi küszöbében elektrofiziológiailag jelentős csökkenést okoz, aminek következtében az elektroenkefalogramban ingerlékenységi válasz jelentkezik, valamint az elektromyogramban indukált izomelernyedés észlelhető, ha a vegyületet mintegy 20-200 mg/kg dózisban adagoljuk. Ugyanezen körülmények között más 2',3',5'-tri-0-acil-4-tio-uridinek legjobb esetben is csak igen csekély küszöbcsökkentést okoznak. Például az alábbi táblázatban ismertetjük a 2',3\5'-tri-0-nikotinoil-4-tio-uridin és más 2',3',5'-tri-O-acil-4-tio-uridinek okozta változásokat az elektroenkefalográffal érzékelhető ingerlékenységi válaszküszöbben és az indukált izomelernyedési küszöbben, ha a fenti vegyületeket közönséges nyulaknak orálisan 100 mg/kg dózisban adjuk be. Vegyület 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4-tio-uridin 2',3',5'-tri-0-acetil-4-tio-uridin 2',3',5'-tri-0-benzoil-4-tio-uridin Ingerlékenységi válasz- Izom küszöb az elektroenkeelernyedési falogramban küszöb Csökkenés A csökkenés Csökkenés (%) időtartama (percben) (%) 30 (30) 15 120 (90) 45 25 (10) Nem csökken, sőt nő (5) (Nem csökken, hanem nő) Megjegyzés: A zárójelben megadott számok és megjegyzések arra az esetre vonatkoznak, amikor a megfelelő vegyületeket orálisan 50 mg/kg dózisban adagoltuk. 2