167384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-21- savszármazékok előállítására
3 167384 4 6a-fluor-l 1 j3-hidroxi-3,20-dioxo-l 6a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-butilészter, 6a-fluor-llj3-rudroxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-pentilészter, 6a-fluor-llj3-rúdroxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-hexilészter, 6a-fluor-llj3-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-terc-butilészter, 6a-fluor-2-klór-l 10-hidroxi-3,2O-dioxo-l 6a--metil-1,4-pregnadién-21 -sav-metilészt er, 6a-fluor-9a-klór-llj3-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil*l,4-pregnadién-21-sav-metilészter, 6a-fluor-9a-klór-llj3-hidroxi-3,20-dioxo-16a--metil-1,4-pregnadién-21 -sav-butilészter, 6a-fluor-9a-klór-l 1 0-hidroxi-3,2O-dioxo-l 6a--metil-1 ,4-pregnadién-2i -sav-izobutilészter, 6a,9a-difluor-l l)3-hidroxi-3,20-dioxo-l 6a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-metilészter, 6a,90-difluor-l 10-hidroxi-3,2O-dioxo-l 6a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-etilészter, 6a,9a-difluor-11 |3-hi droxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-butilészter, 6a,llj3-difluor-9a-klór-3,20-dioxo-16a-metil--l,4-pregnadién-21-sav-metilészter, 6a,ll|3-difluor-9a-klór-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-butilészter, 6a-fluor-9a, 11 0-diklór-3,2O-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-metilészter, 6a-fluor-9a,l l(3-diklór-3,20-dioxo-l 6ö-metil--l,4-pregnadién-21-sav-butilészter, 9a-fluor-l 1 j3-hidroxi-3,2t)-dioxo-l 6a-metill,4-pregnadién-21-sav-metilészter, 9a-fluor-ll|3-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21,-sav-butilészter, 11 |3-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4--pregnadién-21-sav-butilészter, ll/3-hidroxi-3,20-dioxo-l,4-pre^iadién-21--sav-metilészter, 11 j3-hidroxi-3,20-dioxo-l ,4-pregnadién-21 --sav-butilészter, 6a-fluor-11 |3-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-4--pregnén-21 -sav-butilészter, 110-hidroxi-3,2O-dioxo-4-pregnén-21 -sav-metilészter. Az inhalálószert úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot önmagában ismert módon porrá őröljük, vagy alkalmas oldószerben oldjuk, illetve szuszpendáljuk, és adott esetben megfelelő adalékokat, így hígítószert, sűrítőanyagot, szuszpendáló segédanyagot, hajtógázt, ízmódosítót adunk hozzá. Hatóanyagként általában egy kortikoidot vagy* két kortikoidból álló keveréket alkalmazunk, és hatóanyag mellett még más hatóanyagot is, így valamely antibiotikumot, például kloramfenikolt, tetraciklint, penicillint, cefalosprorint, linkomicint, eritromicint vagy rifamicint is hozzáadhatunk. A kortikoid hatóanyagot fiziológiailag elviselhető oldószerben például vízben vagy alkoholban oldjuk, illetve szuszpendáljuk, majd adott esetben a szokásos adalékokkal egészítjük ki. Az így kapott oldatok vagy szuszpenziók, amelyek előnyösen 0,01—10% kortikoid hatóanyagot tartalmaznak, a szokásos inhalálókészülékekben használhatók fel. Másrészt a kortikoid hatóanyagokat adott esetben a szokásos adalékokkal keverve fiziológiailag elviselhető hajtógázban, például Frigen®-ben szuszpendálhatjuk vagy oldhatjuk, és az így kapott 5 oldatot vagy szuszpenziót előnyösen adagolószelepet tartalmazó szórófejes dobozba tölthetjük. Az így kapott inhalálószert, amely előnyösen 0,01—10% kortikoid hatóanyagot tartalmaz, a szokásos módon alkalmazzuk. 10 Száraz porlasztás céljára különösen előnyös, ha a kortikoid hatóanyagot pl. finomra porítással 0,01-20//-os közepes szemcsenagyságúra alakítjuk. A tárolhatóság javítására és az aeroszolképződés megkönnyítésére ezeket a kortikoid porokat cél-15 szerűen még egy szilárd, farmakológiailag hatástalan, vízoldható, porformájú hordozóval keverjük, amelynek közepes szemcseátmérője 20—200 ß. Hordozóként alkalmazhatunk például dextránt, mannitot, glükózt vagy laktózt. Ezek a poralakú inha-20 lálószerek, amelyekhez még további adalékokat, mint pl. ízmódosítótkat (például szaharint) vagy antibiotikumot (például penicillint, tetraciklint vagy eritromicint) keverhetünk, szokásosan minimálisan 0,1% kortikoid hatóanyagot tartalmaznak. 25 Az inhalálószer inhalálásonként és naponként alkalmazható mennyisége a beteg szervezetétől és a betegség súlyosságától függően általában inhalálásonként 0,01—100 mg, előnyösen 0,1—10 mg kortikoid hatóanyag. A megengedhető napi dózis 30 általában 0,02-1000 mg, ejőnyösen 0,1—50 mg. A 779 869 sz. belga szabadalmi leírásból az is kitűnik, hogy az I általános képletű pregnánsavszármazékokat a •'>. általános képletű 2°l-hidroxi•szteroidokból oly módon állítják elő, hogy ezeket 35 a vegyületeket IV általános képletű savakká, mely képletben -A-B-, X, Y, Z, Rí és R2 jelentése az előbbiekben megadott, majd a 20-hidroxi-csoport 40 oxidálásával I általános képletű pregnánsavszármazékokká alakítják. A 779 869 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett megoldással összehasonlítva a találmányunk 45 szerinti eljárás lényeges előrehaladást jelent, mivel alkalmazásával az I általános képletű vegyületek meglepő módon jelentősen rövidebb idő alatt, lényegesen jobb kitermeléssel állíthatók elő. A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott 50 R2 OH általános képletű — - ahol RT jelentése a fenti — alkoholok közül különösen előnyösek a rövid- vagy közepesszénláncú primer vagy szekunder alifás alkoholok, melyek közül a következők említhetők meg: a metanol, etanol, propanol, 55 izopropanol, butanol, izobutanol, szek-butanol, amil-alkohoí, izoamil-alkohol, hexanol, heptanol vagy az oktanol. Ezek az alkoholok egyidejűleg mint oldószerek is alkalmazhatók. Magától értetődő, hogy a reakcióelegyhez az alkoholokon kívül 60 még további inert oldószerek is hozzáadhatok. Dyen oldószerek például a szénhidrogének, mint a benzol, ciklohexán vagy toluol, klórozott szénhidrogének, mint a metilén-klorid kloroform vagy tetraklór-etán, éterek, mint a dietil-éter, diizo-65 propil-éter, glikol-dimetil-eter, tetrahidrofurán vagy 2
