167383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bicikloalkánszármazékok előállítására
5 167383 6 Az oxidációs reakcióhoz oxidálószerként például persavakat, például perecetsavat, perbenzoesavat vagy m-klórperbenzoesavat, hidrogénperoxidot, kinont, például 2,3-diklór-5,6-dicián-benzokinont, négy-hét vegyértékű fémek oxidjait vagy sóit, például ólom(IV)oxidot, mangán(IV) oxidot, króm(VI)oxidot, ón(IV)szulfátot, káliumkromátot, káliumbikromátot, káliumpermanganátot vagy oxidálóképes halogéneket vagy halogénvegyületeket, például jódot, nátriumperjodátot, N-bróm-szukcinimidet vagy N-klór-szukcinimidet használunk. Ha az oxidációs reakciót hidrogénperoxiddal, fémoxiddal vagy fémsóval végezzük, a reakcióelegyet előnyösen savval egészítjük ki. Savként előnyösen szervetlen savakat, például sósavat vagy kénsavat, vagy kisszénatomszámú karbonsavat, például ecet- vagy propionsavat használunk. Az oxidációs reakciót protikus vagy aprotikus, nem reakcióképes oldószerelegyben is végezhetjük. Előnyösen oldószerként például kisszénatomszámú karbonsavat, például ecetsavat vagy propionsavat, tercier alkoholt, például terc-butanolt, ketont, például acetont, metiletilketont vagy ciklohexanont, étert, például dietilétert, diizopropilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy glikoldimetilétert, szénhidrogént, például benzolt vagy toluolt, vagy klórozott szénhidrogént, például metilénkloridot, kloroformot, széntetrakloridot, tetraklóretánt vagy klórbenzolt használunk. Ha a tioéter oxidációját egy mól tioéterre vonatkoztatva kétszeres ekvivalens mennyiségű oxidálószerrel végezzük, úgy az I általános képleten bemutatott szulfoxidszármazékot, ha fölös mennyiségű oxidálószerrel végezzük, úgy a megfelelő szulfonszármazékot kapjuk. Kívánt esetben a tioéter-, szulfoxid- "vagy szulfonszármazékokat III általános képletű sókkal kondenzáljuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy egy megfelelő IV általános képletű vegyületet, ahol Z, R3 és R 4 az előzőekben megadott jelentésű, valamely nem reakcióképes oldószerben előnyös bázissal reagáltatunk, majd az így előállított sóval reagáltatjuk a tioétert, a s/ulfoxidot vagy a szulfonszármazékot. . A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint a kondenzációs reakciót úgy is elvégezhetjük, hogy i tioéter-, 'szulfoxidvagy szulfonszármazékot, a IV általános képletű vegyületet és az előnyös bázist egy nem reakcióképes oldószerben egyizerre reagáltatjuk. A reakció kivitelezésére előnyösen olyan bázisokat használunk, amelyeket általában használunk a IV általános képletű vegyületekkel való sóképzésre. Ilyen bázisok például az alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidridjei, alkoholátjai vagy amidjai, például a nátriumhidrid, kalciumhidrid, nátriumamid, nátriummetilát, kálium-terc-butilát, vagy a kvaterner ammóniumbázisok, mint z ..etrametilammóniumhidroxid vagy a trimetilbenzilammóniumhidroxid. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a IV általános képletű vegyület egy móljára vonatkoztatva 0,1—2 mól, legelőnyösebben 0,5-1,2 mól közötti mennyiségű bázist adagolunk. A reakciót olyan oldószerben végezzük, amely a reagáló anyagokkal szemben nem reakcióképes. Előnyösen például szénhidrogént, például ciklohexánt, benzolt vagy toluolt, étert, például dietil-5 étert, diizopropilétert, dibutilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy glikoldimetilétert, poláros, aprotikus oldószert, például dimetilformamidot, acetonitrilt, N-metil-pirrolidont vagy dimetilszulfoxidot, vagy alkoholt, például etanolt, butanolt, terc-butanolt 10 va Sy izopropanolt használunk. A kondenzációs reakciót előnyösen 20 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletű tioéter-, szulfoxid- vagy szulfonszárma-15 zékok a III általános képletű sókkal kondenzálhatok, és így jó kitermeléssel az Ib' általános képletű bicikloalkánszármazékok keletkeznek, ahol n, X, Z, R1, R 3 és R 4 az I általános képlet meghatározásakor megadott jelentésűek. 20 A III általános képletű vegyületk és az la' általános képletű szulfoxid- vagy szulíönszármazékok kondenzációs reakciója lényegesen enyhébb reakciókörülmények között is végbemegy, mintha a kondenzációt a megfelelő, la' általános képletű 25 tioéterekkel végezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy R3 szubsztituensként alkilcsoportot tartalmazó III általános képletű vegyületeket szulfoxidvagy szulfonszármazékokkal kondenzálunk. Másrészt a Z szubsztituensként alkilszulfonilcsoportot 30 tartalmazó III általános képletű benzilvegyületeket előnyösen az la' általános képletű tioszármazékokkal kondenzáljuk. A találmány szerinti eljárással előállított Ib' általános képletű bicikloalkánszármazékok értékes ,. tulajdonságú közbenső termékek, amelyek elsősorban a szteroidok totálszintézisére használhatók. A bicikloalkángyűrű stabil kettőskötését hidrogénezhetjük és az Y-szubsztituenst lehasíthatjuk. Az Ib' általános képletű vegyületek, ahol R4 40 alkoxikarbonilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált acilcsoport, Y-szubsztituense például az alábbiakban megadott eljárással hasítható. Amennyiben Z nitrilcsoport vagy alkoxikarbonilcsoport azok elszappanasítása. után a keletkező (3-ketokarbon-45 savak dekarboxilezhetők. A Z kisszénatomszámú acilcsoport a 0-diketonok ketohasításához hasonló körülmények között hasítható. A Z kisszénatomszámú alkilszulfonilcsoport Raney-nikkellel és kénhasítással távolítható el. Az így előállított vegyü-5Q letek és ezek szteroidokká alakításának módjai ismertek. Az R4 -szubsztituensként adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó Ib' általános képletű vegyületek a 9,10-szeko-l,3,5(10), 8(14)-ösztratet-55 raén származékai. Ezek a vegyületek ismert eljárással a megfelelő l,3,5(10)-ösztratriénszármazákokká ciklizáltatók. Az ösztratrién 6-os helyzetű Z-szubsztituense önmagában ismert eljárással hasítható. A 6-nitroszteroidot például az ügynevezett 60 Nef-reakcióval a megfelelő 6-oxoszteroiddá alakíthatjuk, ennek oxocsoportját pedig hidrogénezéssel, Clemmensen-redukcióval vagy ezekhez hasonló eljárással hasíthatjuk. A 6-helyzetű kisszénatomszámú alkilszulfinil-65 vagy kisszénatomszámú alkilszulfonilcsoportok pél-3
