167372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkil-3-fenil-pirrolidin-származékok előállítására

7 167372 8 általános képletű közbülső termékeket a 787 804 számú belga szabadalmi leírás is közli. A IV, IVa és IVb általános képletű savhalogenidek és savanhidridek, továbbá alkilcianátok leírása az Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, 5. kötet 100-114. oldalain (1954), illetve 9. kötet 1-14. oldalain (1957) található. A III általános képletű butirofenon-származékokat a 3 466 293 számú amerikai egyesült államokbeli és a 660 763 számú belga szabadalmi leírás közli. A szabad karbonilcsoportot tartalmazó III általános képletű vegyületek előállításának leírása a Houben-Weyl: „Methoden der organischen Chemie", 7/2a. kötet 39-40. és 112-126. (1973) oldalain, az 577 977 számú belga szabadalmi leírásban, a J. Am. Chem. Soc. 1956, 4652 és J. Am. Chem. Soc. 79, 1455-1456 (1957) helyeken található. A 4-hidroxi-butirofenont a J. Chem. Soc. 59, 886-887 (1891) közölte. A 67/05136 számú dél-afrikai közzétett szabadalmi bejelentésből ismeretesek a 2- és 4-helyzetben adott esetben alkilcsoporttal és a 3-helyzetben egy A-Z-csoporttal szubsztituált (A oxigénvagy nitrogénatomot vagy egyszerű kötést és Z hidroximetil-, karbamoiloxi- vagy biciklikus heterociklikus csoportot jelent) fenilcsoportot tartalmazó N-aroilalkil-pirrolidin-származékok. Ezek nyugtató és fájdalomcsillapító hatásúak. A J. med. Chem. 12, 435 (-1969) a-központi idegrendszert csillapító N-butirofenon-pirrolfdin-származékokat ismertet. A 2 315 092 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratból ismert" N-p-fluorbutirofenon-pirrolidin-származékoknak, amelyek adott esetben a 3-helyzetben' ' szubsztituált fenoximetil-csoportot hordanak, erős antipszichotikus, izomlazító, altató és fájdalomcsillapító hatása van. A találmány szerinti új vegyületek az ismert vegyületektől szerkezetileg abban különböznek, hogy a 3-helyzetben diszubsztituáltak, és második szubsztituensként adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmaznak. Az I általános képletű új vegyületek és farmakol ógiailag elfogadható sóik fájdalomcsillapító hatásúak, és ezért gyógyszerként használhatók. Fájdalomcsillapító hatásuk kitűnt például egereken 1-20 mg/testsúly-kg szubkután adagokkal végzett „taMiik'' Pfébában [¥•. I- O'Amour: J. Pharmac. 72, 74 (1951)], továbbá egereken 1,5-30 mg/testsúly-kg perorális adagokkal végzett fenilbenzokinon-reakció gátlásában [Okún és munkatársai: J. Pharmacol, u. exp. Therapie 139 (1963)]. A vegyületeket fájdalomcsillapító hatásuk alkalmassá teszi különféle eredetű fájdalmak kezelésére. Az alkalmazott adagok természetesen az anyag minőségétől, a kezeléstől és a kezelendő állapottól függnek. Általában kísérleti állatokon kielégítő eredmények érhetők el körülbelül 0,5-30 mg/kg testsúly adagokkal. Ezt az adagot szükség szerint 2—4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja körülbelül 30-300 mg. Például perorális beadásra alkalmas részadagok körülbelül 12—250 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyag mellett. Különösen előnyösnek bizonyult például a 4-[3-(2-hidroxietil)-3-p-klórfenil-pirrolidin-l-il]-p-ftuorbutirofenon és savaddíciós sói. Az I általános képletű bázisok olajszerű, labo-5 ratóriumi körülmények között szobahőmérsékleten ki nem kristályosodó termékek. Ezért a példákban valamely savaddíciós sójuk fizikai adatát adjuk meg reprodukálható azonosítási adatként. 10 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa p-Fluor-4-[3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-l-pirrolidinil ]-butirofenon-naftalin-l ,5-20 -diszulfonát 6,6 g 3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és 7,0 g p-fluor-4-klór-butirofenont 6,5 g nátriumkarbonáttal 100 ml toluolban 6 óra hosszat keverés és vissza-25 folyatás közben fonalunk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, az oldószert elpárologtatjuk, és az olajos maradékot lOOml 2n sósavban feloldjuk. A savas oldatot 2 ízben 50-50 ml kloroformmal mossuk, majd hűtés közben 2n nátriumhidroxid-30 oldattal meglúgosítjuk, és 3 ízben 50-50 ml kloroformmal extraháljuk. A kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers bázist a cím szerinti naftalin-l,5-diszulfonátjává átalakítjuk. Olvadáspontja etanolból átkristályosítva 35 169-171°. A kiindulási vegyületet a következő módon állíthatjuk elő: a) 200 g malonsav-dietilésztert, 144 g benzalde-40 hidet, 14 ml piperidint, 11,7 g benzoesavat 400 ml benzolban 14 óra hosszat visszafolyatás közben vízleválasztó alkalmazásával forralunk (fürdőhőmérséklet 130-140°, a kivált víz mennyisége körülbelül 25 ml). A reakciókeverékhez lehűtés után 45 200 ml benzolt adunk, és 2 ízben 200 ml vízzel, 2 ízben 200 ml n sósavval és 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és a benzolt rotációs elpárologtatóban ledesztilláljuk. A visszamaradó benzálmalonsav-dietilésztert desztillá-50 cióval tisztítjuk. Forráspontja 0,2 Torr nyomáson 143-152°. b) 120g benzálmalonsav-dietilésztert, 33,6 gkálciumcianidot, 1600 ml etanolt és 160 ml vizet 12-14 óra hosszat 60° fürdőhőmérsékleten ke-55 verünk. A reakciókeveréket ezután jeges vízzel lehűtjük, a kivált káliumhidrogénkarbonátot kf* szűrjük, a szüredéket körülbelül 15 ml n sósavval semlegesítjük, 1 óra hosszat az oldaton keresztül vízsugárszivattyúval levegőt szívatunk, az oldószert 60 rotációs elpárologtatón ledesztilláljuk, az olajos maradékot 100 ml vízzel megbontjuk, és 6 ízben 250-250 ml éterrel extraháljuk. Az éter ledesztillálása után visszamaradó 3-ciano-3-fenil-propionsav-etilésztert vákuumdesztillációval tisztítjuk. For-65 ráspontja 0,15 Torr nyomáson 125-130°. 4