167368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 2-helyzetben szubsztituált imidazo [2,1-b]- tiazolok előállítására

3 167368 4 A találmány szerint előállított vegyületeket általában racém alakban kapjuk, és a racém vegyületek rezolválásának ismert módszerei szerint, például frakcionált kristályosítással vagy egy optikailag aktív vegyülettel való kapcsolás útján választhatók szét optikai izomerjeikre. Az I általános képletű új vegyületek kívánság esetén fizikai módszerekkel, például desztillációval, kristályosításai, kromatografálással, vagy kémiai úton, például sóképzéssel, a sók kristályosításával, majd alkalikus közegben való elbontásukkal tisztíthatók, ilyen körülmények között a só anionjának nincs jelentősége, egyetlen követelmény az, hogy a só jól meghatározott és könnyen kristályosodó legyen. A találmány szerinti új vegyületek adott esetben , savaddíciós sókká alakíthatók. A savaddíciós sókat úgy állíthajuk elő, hogy az új vegyületeket alkalmas oldószerben savval reagáltatjuk, szerves oldószerként például alkoholokat, étereket, ketonokat vagy klórozott oldószereket használhatunk. A keletkezett só az oldatból, adott esetben annak bepárlása után, kicsapódik, és szűréssel vagy dekantálással elválasztható. A találmány szerinti új vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Nevezetesen depresszió ellen és pszichés erősítőként hatásosak. Étvágytalanságot előidéző hatásuk is van. A találmány szerinti vegyületek kísérleti állatoknak (patkányoknak) 0,5 mg/kg és 20 mg/kg közötti mennyiségben beadva különösen a következő próbákban bizonyultak hatásosaknak: antagonizmus a M. Giurgea és munkatársai [Med. exp. 9, 249 (1963)] szerint előidézett szemhéjcsüngéssel szemben, antagonizmus az S. Courvoisier és munkatársai („Psychotropic Drugs", Elsevier, Amsterdam 1957, p. 373) módszerével előidézett katalepsziával szemben, amfetamin okozta sztereotípia potenciálása R. M. Ouinton és G. Halliwell [Nature 200, 178 (1963)] módszere szerint. Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R adott esetben -előnyösen a 3-helyzetben — halogénatommal vagy alkil-, előnyösen metil-, alkiloxi-, előnyösen metoxi-, alkiltio-, metiltio-, nitro- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent. A találmány szerinti új vegyületek akár bázis, akár farmakológiailag elfogadható, vagyis nem toxikus adagban alkalmazott savaddíciós só alakjában használhatók. Farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók például ásványi savak sói, mint a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, továbbá szerves savak sói, mint az acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, teofillinacetátok, szalicilátok, fenolftaleinátok, metilén-bisz -j3-oxinaftoátok. A következő példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 44,4 g l-(2-hidroxi-2-fenil-etil> -imidazolidin-2-tion 5 100 ml 1,19 fajsúlyú sósavval készült szuszpenzióját visszafolyatás közbén 3 óra hosszat forraljuk, mire a szilárd anyag feloldódik, majd az oldatot lehűtjük, 500 ml vizet adunk hozzá, és a pH-ját 55 ml 10 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 5-re ál-10 lítjuk be. A reakciókeveréket 2g aktív szénnel kezeljük, a vizes fázishoz 21 ml 10 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és 400 ml, majd 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton 15 szárítjuk, és 30 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 41 g olajat 350 ml forró diizopropiléterben visszafolyatás közben oldjuk. A lehűléskor kristályosodó terméket szűréssel elválasztjuk, és négyszer 10 ml diizopropiléterrel mossuk. Így 28,2 g 2-fe-20 nil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazolt kapunk. Olvadáspontja 68-70 C°. Az l-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-imidazolidin-2-tion a következőképpen készül. 630 ml széndiszulfid 630 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 252 g N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-etiléndiamin 630 ml etanollal készült oldatát. A kicsapódott gyantát dekantálással elválasztjuk, és 30 40 °on, 20 Torr nyomáson 30 percig szárítjuk. Az így kapott maradékot fokozatosan melegítve, a gázfejlődés megszűntéig 120°-on tartjuk, majd 60°-ra hűtjük, és 600 ml etilacetátot adunk hozzá. A kikristályosodott terméket szűréssel elválasztjuk. 35 és 50 ml etilacetáttal háromszor mossuk. 550 ml etanolból átkristályosítva 132g l-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-imidazolidin-2-tiont kapunk. Olvadáspontja 127-128°. Az N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-etiléndiamint L. J. 40 Kitchen és C. B. Pollard [J. Org. Chem. 8, 342 (1943)] módszere szerint állítjuk elő. 2. példa 45 Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 16,3 g l-[2-hidroxi-2-(4-metiltio-fenil)-etil]-imidazolidin-2-tiont használva és a kapott terméket acetonitrilből átkristályosítva, 10 g 2-(4-metiltio-fenil>2,3,5,6-tetrahfdro-imidazo[2,l-b]-50 tiazolt kapunk. Olvadáspontja 104°. 40,9 g N-[2-hidroxi-2-(4-metiltio-fenil)-etil]-etiléndiamint 400 ml n-butanolban 33 ml széndiszulfiddal reagáltatunk. Alumíniumoxidon való kromatogra-55 falás után 16,3 g l-[2-hidroxi-2-(4-metiltio-fenil)-etil]-imidazolidin-2-tiont kapunk. Olvadáspontja 13o * Az N-[2-rridroxi-2-(4-metiltio-fenil)-etil]-etiléndiamin a következőképpen készül: 60 75 ml etiléndiamin 56 ml metanollal készült oldatához 20 perc alatt 30°-on hozzáadunk 37 g 2-(4-metiltio-fenil)-oxiránt. A reakciókeveréket 16 óra hosszat 20°-on tartjuk, majd 250 ml etanolt adunk hozzá, és a keletkezett csapadékot szűrőn elválasztjuk. Az etano-65 los oldathoz 375 ml desztillált vizet adunk, és a dekán-2