167366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo- [2,3-a] kinolizinek és savaddiciós sóik előállítására
167366 .5 nyösen 30—80 C° között, vagy a rendszer forráspontján tartjuk, majd az így kapott reakcióelegyből az (I A) általános képletű bázist vagy kívánt esetben (I B) általános képletű sóját adott esetben a reakcióelegyből kinyerjük vagy további reakcióba visszük. Bázisként alkalmazhatunk alkáliföldfémek és alkáli fémek hidroxidjait, vagy lúgosán hidrolizáló alkálifémsókat, mint például nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, kalciumhidroxidöt, báriumhidroxidot, káliumkarbonátot, nátriumkarbonátot, trinátriumfoszfátot. A bázist szilárd formában vagy vizes oldatban, vagy vizes szuszpenzióban alkalmazhatjuk. Eljárásunk egyik foganatosítása szerint a bázissal végzett reakció során a vizes oldathoz, illetve szuszpenzióhoz valamely vízzel nem elegyedő iners oldószert, mint például kloroformot, diklóretánt, diklórmetánt, klórbenzolt adhatunk és a reakciót ezek jelenlétében vitelezhetjük ki. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítása szerint foszfor-vegyületként foszforoxikloridot alkalmazunk és oldószerként a reagens feleslegét használjuk, és a reakciót a rendszer forrpontján végezzük el, majd ezt követően a foszforoxiklorid feleslegét ismert módon eltávolítjuk. Egy másik foganatosítási mód szerint foszfor-vegyületként foszforoxikloridot alkalmazunk és oldószerként halogénezett szénhidrogéneket, mint például diklóretánt, klórbenzolt használunk és a reakciót a rendszer forráspontján hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással a kiindulási anyagok célszerű megválasztásával, előállítható a szakirodalomban eddig le nem írt 1-butil-1,2,3,4,6,7-hexahidro -indolo[2,3-a]-kinolízin, továbbá a találmány lehetővé teszi bármely 1-alkil-helyettesített 1,2,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin előállítását igen jó kitermeléssel és iparilag kedvező feltételek mellett. Találmányunk további előnye, hogy a végterméket kipreparálás nélkül felhasználhatjuk addíciós reakciók elvégzésére, mely előnyösen kihasználható, például a 163 143 számú „Eljárás vinkamin, illetve vinkamin-analogonok előállítására" című szabadalmi leírásban leírtak szerint. Eljárásunk kivitelezését az alábbi példákkal szemléltetjük: 1. példa A) Etil-7-hidroxi-propil-malonsav 200 g (0,76 mó^ etil-7-klór-propil-malonsav-dietilésztert (n&° = 1,4450) 100 g (2,5 mól) nátriumhidroxidot és 600 ml 50%-os vizes etanolt keverés közben fél óráig forralunk, majd az alkoholt kidesztilláljuk és utána további 30 percig forraljuk az elegyet. Ezután a rendszert 20 C -ra lehűtjük és tömény sósavval pH értékét l-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 130 g etil-7-hidroxi-propil-malonsavat kapunk. A kitermelés az elméletinek 84%-a. Op.: 129-130 C° (4 C°/perc felfűtési sebesség). Analízis a C8 Hi 4 0s képlet alapján (M: 190,1): számított: C 50,53%, H 7,37% talált: C 50,35%, H 7,30%. 5 Infravörös színkép: Mmax :1700 és 1725 cm" 1 (sav, C = O). B) 3-[N-(2-Etil-5-hidroxi-valeroil)-2-amino-etilj-indol 10 16 g (0,1 mól) triptamin és 25,6 g (0,2 mól) etil-7-hidroxi-propil-malonsav keverékét nitrogénáramban, keverés közben óvatosan megömlesztjük. Az ömledéket 6 órán keresztül 140-150 C-on 15 tartjuk, majd lehűtjük és az így kapott nyersterméket kloroformból átkristályosítjuk. 24,5 g 3-[N-(2-etil-5-hidroxi-valeroil)-2-amino-etil]-indolt kapunk. Kitermelés: 85% triptaminra 20 vonatkoztatva. Op.: 72-74 C° (4 C°/perc felfűtési sebesség). Analízis a C17H24N2O2 képlet alapján: (M: 288,38): 25 számított: C 70,80% H 8,39%, N 9,71%, talált: C 70,52%, H 8,43%, N 9,25%. 30 Infravörös színkép (KBr): 3260 cm"1 (indol-NH), 1620 cm"1 (savamid C=0). 35 C) l-Etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]i kinolizinium-perklorát Bemérünk 28,8 g 3-[N-(2-etil-5-hidroxi-valeroil)-2-amino-etil]-indol-t és 200 ml klórbenzolt, majd 40 keverés közben 270 ml foszforoxikloridot adagolunk hozzá és a rendszert 1,5—2 órán keresztül 115-120 C°-on tartjuk, ezután 100 ml vizet és 400 ml kloroformot adagolunk hozzá, majd 20C°-ra hűtjük és a vizes fázist leválasztjuk. Ezután 45 a rendszerhez további 100 ml vizet és 200 ml kloroformot adunk, majd 50 C°-on vizes nátriumhidroxid oldattal a pH értékét 11—14 közé állítjuk be, a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist vákuumban bepároljuk, vörös viszkózus olajat 50 kapunk. Infravörös színkép (film): 3440 cm"1 (indol-NH), 1625 cm"1 (C=C). 55 MMR (deuterokloroformban). rl,88 (1H), indol-NH), 72,41-3,06 (4H, aromás H), T8,78 (3H, -CH3). 60 A kapott olajszerű maradékhoz 100 ml metanolt adunk és perklórsawal a pH értékét 5—6 közé állítjuk be, ezután a kivált kristályokat szűrjük, mossuk és szárítjuk. 27.5 g l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]ki-65 nolizinium-perklorátot kapunk.
