167338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aldoszteron-antagonista 3'-(3-oxo-17béta-hidroxi- 6,7-metilén-androszta- 1,4-dién-17alfa-IL)- propionsavszármazékok előállítására

5 167338 6 3. példa Körülbelül 7,8 g krómtrioxidot részletekben, keverés közben 25 C°-on beadagolunk 18,7 ml terc-butanolba. A kapott oldatot 50 ml széntetrakloridban öntjük, a két fázist elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjuk és körülbelül 400 ml térfogatra bepároljuk. Ilyen módon terc-butilkromát-oldatot állítunk elő. Körülbelül 35 ml fentiek szerint készített széntetrakloridos-terc-butilkromát-oldat, 8 ml ecetsav és 4 ml ecetsavanhidrid elegyét hozzáadjuk 2g 1. példa szerint előállított 60,7j3-metilén-2O-spirox-4-én-3-on oldatához, és a reakcióelegyet körülbelül 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióeAegyhez addig adunk vizes oxálsavoldatot, amíg az elegy vöröses színe eltűnik. Ekkor az elegyet széntetrakloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel alaposan kirázzuk, megszárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékként visszamaradt terméket kromatográfálással, majd vizes metanolból történő átkristályosítással tisztítjuk. Ilyen módon 500 mg lényegileg tiszta 6j3,7j3-metilén-20-spirox-4-én-3,21-diont kapunk, op: 173-176 C°. Ha a fenti eljárásban kiindulási anyagként körülbelül 450 mg 6j3,7/}-metilén-20-spiroxa-l,4-dién-3-ont alkalmazunk, akkor végtermékként körülbelül 150 mg 6j3,7j3-metilén-20-spiroxa-l,4-dién-3,21--diont kapunk., op: 204-206 C. 4. példa 177 mg 60,7£metilén-2O-spirox-l,4-dién-3,21--diont feloldunk 4 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadunk 4,5 ml 0,1 M vizes nátriumhidroxidoldatot. Az elegyet felmelegítjük és 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az etanolt vákuumbepárlással eltávolítjuk, a visszamaradt vizes oldatot további vízzel hígítjuk. Az elegyet kloroformmal, majd éterrel extraháljuk, a hidrolízált lakton nátriumsóját tartalmazó vizes oldatot liofilizáljuk. Ilyen módon lényegileg kvantitatív termeléssel natrium-3'-(3-oxo-17ß-hidroxi-6/3,7/3-metilén-androszta-1,4-dién-17a-il)-propionátot kapunk, op: 185-193 C° (bomlás közben). Ha fenti eljárásban vizes nátriumhidroxid-oldat helyett 0,1 M töménységű vizes káliumhidroxid-10 15 20 -oldatot használunk, akkor lényegileg kvantitatív hozammal kálium-3'-(3-oxo-17j8-hidroxi-6l3,7j3-metilén-androszta-1,4-dién-17a-il)-propionátot különíthetünk el. 5. példa Megismételjük a 4. példában ismertetett eljárást, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 6a,7o-metüén-20-spiroxa-l ,4-dién-3,21-diont használunk. Végtermékként a 3'<3-oxo-17/3-hidroxi- 6a, 7 a - metilén-androszta-1,4-dién-17o-il)-propionsav nátriumsóját, illetve káliumsóját kapjuk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 3'-(3-oxo-17|3--hidroxi-6,7-metilén-andfoszta-l,4-dién-17a-il>propionsav-származékok előállítására, ahol Z alkálifém-kationt jelent, 25 azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 6,7-metilén-20-spiroxa-l ,4-dién-3,2l-dion-szteroid-laktont egy lúgos kémhatású alkálivegyülettel hidrolízáljuk, és a kapott terméket elkülönítjük a reakcióelegyből. 30 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatoátási módja, azzal jellemezve, hogy lúgos hidrolízálószerként egy alkálifémhidroxidot alkalmazunk, és a kapott 3 '-(3-oxo-l 70-hidroxi-6,7-metilén-androszta-1,4-dién-17a-il)-propionsav-alkálisót elkülönítjük a 35 reakcióelegyből. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatoátási módja, azzal jellemezve, hogy lúgos hidrolízálószerként vizes etanol jelenlétében nátriumhidroxidöt használunk, és a kapott 3'-(3-oxo-17/J-hidroxi-ó0,70-40 -metilén-androszta-1,4-dién-l7a-il)-propionsav-nátriumsót elkülönítjük a reakcióelegyből. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztés gyógyászati készítmény -előnyösen injekciós készítmény - előállítására, azzal 45 jellemezve, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - ahol Z alkálifém-kation jelent - a gyógyszerkészítésben szokásos eljárások segítségével közömbös töltő-, hordozó- vagy hígítóanyagok felhasználásával gyógyszerré — előnyö-50 sen injekciós készítménnyé - alakítunk át. 1 lap, 2 képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 766092 - Zrínyi Nyomda 3