167337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hiperlipoproteinemia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására
7 167337 8 B. Kísérleti úton előidézett hiperlipidemia csökkentése IA + II képletű vegyületek 100:1 arányú hatóanyag kombinációival. Az A kísérleti módszerrel analóg módon dolgozunk (v.o. 2. táblázat). A 100:1 arányú hatóanyag kombináció a PTU által kiváltott megnövekedett koleszterinszint jelentős csökkenését eredményezi. 2. táblázat Csoport Dózis n mg/kg Koleszterin % PTU-kontroU 20 0 IA képletű vegyület 100 10 ± o II képletű vegyület 1 10 +7 IA + II képletű vegyületek 100+1 9 -18x C: Magas lipidtartalmú takarmánnyal kiváltott hiperlipidemia csökkentése IA+II képletű vegyület hatóanyag-kombinációjával. Kjsérleti úton kiváltott, mintegy 1/3-dal megnövelt szérumkoleszterin értékeket mutató hiperlipidemiát idéztünk elő patkányoknál (statisztikailag biztosított növekedés 76,2-rol 10 100,8 mg/100 ml értékre) akként, hogy magas lipidtartalmú étrendet (1% koleszterin, 5% földimogyoróolaj) alkalmaztunk. A 3. táblázat adatai alapján kimutatható, hogy az adott kísérleti feltételek mellett az IA képletű vegyület még IS 300 mg/kg testsúly dózisok mellett sem csökkenti a koleszterin-, triglicerid- illetve foszfolipidszintet, míg a II képletű vegyület csak igen magas dózisokban (150 mg/kg testsúly) idézi elő a triglicerid- és a foszfolipidszint jelentősebb 20 csökkenését. Az IA és II képletű vegyület kombinációja ezzel szemben már csekély adagolás mellett (100 mg/kg IA és 15 mg/kg II képletű vegyület) csökkentő hatást fejt ki a koleszterin-, a triglicerid- és a 25 foszfolipid-szintre. Ezt a hatást az paraméternél kifejezetten bizonyítani lehet. 3. táblázat Kísérlet magas lipid-tartalmú takarmánnyal etetett patkányokon Csoport Dózis mg/kg Koleszterin % Trigliceridek % Foszfolipidek % Lipidkontroll -0 0 0 IA képletű vegyület 100 + 4 - 1 +13x IA képletű vegyület 300 - 9 -3 + 1 II képletű vegyület 15 + 7 -10x - 4 II képletű vegyület 50 -2 - 6 -V2X II képletű vegyület 150 - 5 _19 xx -17xx IA és II képletű vegyületek 100+15 -ISTM -34^ -18xx IA és II képletű vegyületek 300+15 _34 xx _33 xx _23xx IA és II képletű vegyületek 300+50 -35xx -32xx _22xx A magas lipid-tartalmú takarmánnyal tartott 55 patkányokon végzett kísérlet különösen nehéz feltételt jelent a hatóanyagok lipidcsökkentő tulajdonságainak vizsgálata szempontjából. Ez olyan tapasztalat alapján igazolható, hogy a kereskedelmi forgalomban jól bevált lipidcsökkentő-szer, vagyis 60 az IA képletű vegyület (Clofibrat) még a legmagasabb dózisok mellett sem fejt ki erős lipidcsökkentő hatást. Ezzel szemben a találmány szerinti keverékek már a legalacsonyabb dózisok mellett is szignifikáns hatást mutatnak. 65 y. IA + II képletű vegyületekből álló hatóanyag kombináció hatása egyszeri adagolás után normolipemiás állatoknál. Az IA képletű vegyületből egy 300 mg/kg-os, a II képletű vegyületből egy 35,7 mg/kg-os egyszeres dózist és egy 300 mg/kg IA +35,7 mg/kg II képletű vegyületből álló keverékdózist adunk külön-külön normolipemiás patkányoknak és a koleszterin koncentrációját a vérszintben az adagolás után azonnal, majd 6, 12 és 24 órával azután meghatározzuk. 4
