167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
17 167333 18 tatot tartalmazó metilénkloridot használunk. 1,5 g 6 - e t o x i - 6 - f enil-acetami do-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A termék NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: T— 8,75 (t, CH2 CH 3 ), 8,7 (gem. dimetil), 6,4 (q, CH2CH 3 ), 6,4 (s,C6 H 5 CH 2 CONH), 5,62 (s, C 3 H), 4,83 (s, C6 H 5 CH 2 0), 4,43 (s, C 5 H), 2,6-2,8 (aromás protonok). Elemzés: Számított: C = 64,08% H = 6,02% N = 14,88% Talált: C = 63,43% H=6,15% N = 15,03% C. lépés: 6-Etoxi-6-fenil-acetamido-penicillánsav-nátriumsó 1 g 6-etoxi-6-fenil-acetamido-penicillánsav-benzilészter és 180 mg nátriumhidrogénkarbonát 34 ml víz, 16 ml metanol és 30 ml dioxán elegyével készített oldatához 1 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 3 órán át 280 kg/dm2 (=40 psi) nyomáson hidrogénezzük. Az elegyhez 1 g friss katalizátort adunk, és a hidrogénezést további 2 órán át folytatjuk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet kis térfogatra bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. 680 mg 6-etoxi-6-fenil-acetamido-penicillánsav-nátriumsót kapunk. A termék Rf-értéke vékonyrétegkromatográfiás meghatározás alapján 0,66 (eluálószer: 4:1 :5 arányú butanol — etanol — víz elegy). A termék NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: T=8,80 (t, CH2 CH 3 ), 8,55 és 8,6 (gem. dimetil), 6,25 (q. CH2CH 3 ), 6,3 (s, C6 H 5 -CH 2 -C), 5,71 (s, C 3 H),4,46,(s,C 5 H), 2,6 (aromás protonok). 10. példa 6-Metoxi-6-fenil-malonamido-penicillánsav és dinátriumsója A. lépés: Benzil-fenil-malonsav 17 g (0,315 mól) nátriummetoxid 60 ml metanollal és 360 ml éterrel készített elegyéhez erélyes keverés közben, 1 óra alatt, részletekben 87 g (0,31 mól) N-nitrozo-N-benzil-p-toluol-szulfonamidot adunk. A sűrű, rózsaszín szuszpenziót 20 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és 300 ml jeges vízhez adjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 3x200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük 360 ml sötétvörös éteres fenil-diazometán-oldatot kapunk. 18,2g fenil-malonsav 200 ml éterrel készített oldatához 10 perc alatt, 0-5 C°-on 350 ml éteres fenil-diazometán-oldatot adunk. Nitrogén fejlődik. A sárga oldatot 10 percig keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk, és az elegy pH-értékét 2n nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk. A fázisokat elkülönítjük egymástól, a vizes réteget 500 ml etilacetáttal extrahárjuk, és az egyesített szerves oldatokat 250 ml vízzel extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük, 500 ml etilacetáttal elegyítjük, és az elegy 5 pH-értékét keverés és jeges hűtés közben 2n sósavoldattal 2-re állítjuk. A vizes fázist 200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 25 g sárga olajos maradékot kapunk. A 10 termék szilikagél-vékonyrétegen felvett kromatogramjában (eluálószer: 10% metanolt tartalmazó diklórmetán) Rf=0,l, ill. 0,5 értéknél jelennek meg foltok. A terméket 250 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó 15 metilénkloridot használunk. 14 g (52%) tiszta benzil-fenil-malonsavat kapunk,o.p.: 45-50 C°, Rf= 0,5 (vékonyrétegkromatográfiás meghatározás alapján). A termék morfolinban felvett infravörös spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. Az infravörös 20 spektrumban 5,8/Lt-nál észter-sáv és 6,3/i-nál széles karboxilát-sáv jelenik meg. B. lépés: Benzil-fenil-malonsavklorid 25 8 g benzil-fenil-malonsavat 8 ml oxalilkloridban oldunk, és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oxalilklorid fölöslegét vákuumban, 25 C fürdőhőmérsékleten lepároljuk, és a maradékot 10 ml száraz benzollal mossuk. Kb. 30 8 g halványsárga, olajos benzil-fenil-malonsavkloridot kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. A termék- deuterokloroformban felvett NMR spektrumában a C6H S -CH-proton sávja 4,8 T-értéktől 5,0 r-értékre tolódik el. 35 A termék infravörös spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. Az infravörös spektrumban 5,6ju-nál savklorid-sáv, 5,7 ju-nál benzilészter-sáv jelenik meg. C. lépés: 6-Amino-6-metoxi-penicillánsav-40 -benzilészter 8 g 6-azido-6-metoxi-penicillánsav-benzilésztert 200 ml etilacetát és 12 ml N,N-di-izopropil-etilamin elegyében oldunk. Az oldathoz 16 g 10%-os pallá-45 dium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 50 percig szobahőmérsékleten, 280 kg/dm2 (= 40 psi) nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. 8,0 g drapp olajat kapunk. A termék diklórmetánban felvett 50 infravörös spektrumában 5,6ju-nál intenzív laktám-sáv és 5,85 ju-nál intenzív észter-sáv jelenik meg, a kiindulási anyag karboxil-sávja teljesen eltűnt. A termék vékonyrétegkromatogramjában (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 2% metanolt 55 tartalmazó dildórmetán) több folt jelenik meg. A termék Rf-értéke 0,54, ninhidrinnel rózsaszín színreakciót ad. Az olajos terméket tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. 60 D. lépés: 6-Metoxi-6-fenil-malonamido-penicillánsav-dibenzilészter 8 g 6-amino-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter 160 ml djklórmetánnal készített oldatához 65 —5 C°-on 4,0 g piridint adunk, majd az oldatba 5 9
