167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
37 167333 38 fenil-hidrazin (finoman porított anyag), 223 mg ptoluolszulfonsav-monohidrát és 2 ml etanol 30 percig előkevert elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd szűrjük, és a szűrőlepényt több kis részletben etanollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. Az olajszerű maradékot 5 ml metilénklorid, 5 ml víz, 606 mg dikálium-hidrogénfoszfát és 280 mg fenoxiacetilklorid elegyéhez adjuk, és a reakcióelegyet 30 percig 0C°-on keverjük. Az elegyhez ekkor két csepp piridint adunk, és a keverést 10 percig folytatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, a szerves fázist vízzel többször mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékként kapott terméket szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfíával tisztítjuk, eluálószerként 5% etilacetátot tartalmazó kloroformot használunk. 79 mg tisztított terméket kapunk. NMR spektrum sávjai (CDC13, tetrametilszilán belső standardtól lefelé): 443-405 Í10H, multiple«,' főcsúcsok: 437 és 416), 333 (1H), 309 (2H), 270 (2H), 265 (1H), 134 (3H), 85 (3H) és 80 (3H) ciklus/másodperc. Infravörös spektrum sávjai (CHCl3-film): 3,01 ju (NH), 5,60 ju 03-laktám), 5,71 v (észter), 5,90 ju (amid). C. lépés: 6/J-Fenoxiacetamido-6a-metiltio-penicillánsav 34,9 mg 6a-metiltio-60-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilészter 1 ml metanollal készített oldatához zavarosodás fellépéséig vizet adunk, majd az elegyhez 5,9 mg nátriumhidrogénkarbonátot és 100 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és 1 órán át 280 kg/dm2 (40 psi) hidrogénnyomáson rázzuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson be pároljuk. A maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A metilénkloridos fázisból a kiindulási észter 80—90%-át visszanyerjük. A vizes fázist fagyasztva szárítjuk. A maradékot mintegy 0,8 ml vízben oldjuk, az oldathoz kevés nátriumkloridot adunk, 0C°-rav hűtjük, híg foszforsawal elegyítjük, és azonnal és több részletben etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 2,3 mg gumiszerű maradékot kloroformban oldjuk, és az oldatot bepároljuk. Ezt a műveletet többször megismételjük. A termék NMR spektrumában a következő sávok jelennek meg (CDC33 100 mc, tetrametilszilán belső standardtól lefelé): 742, 734, 726, 715 (kb. 5H), 562 (1H), 457, (2H), 446 (1H), 229 (3H), és 152 (6H) ciklus/másodperc. 25. példa 6a-Metil-6j3-(2-fenil-acetamido)-penicillánsav-riátriumsó A. lépés: 6a-MetU-6/H2-fenfl-acetamido)-peniciUánsav-benzÜészter 3 g 6a-metil-6ß-amino-penicillansav-benzileszter 80 ml metilénkloriddal készített oldatához 3 ml piridint, majd 3 perc alatt 1,16 g fenilacetilklorid 20 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 100 ml benzolban oldjuk, és a benzolos oldatot egymás után 5 vízzel, víz és pH=2 értékű foszfátpuffer elegyével, vízzel és víz és pH=8 értékű foszfátpuffer elegyével mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 3g nyers 6a-metil-6/?-(2-fenil-acetamido)-10 -penicillánsav-benzilésztert 120g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. 1,0 g kristályos terméket kapunk, amely benzol-ciklohexán elegyéből végzett átkristályosítás után 143-145 C°-on olvad. 15 B. lépés: 6a-MetíÍ-60-(2-fenü-acetamido)-penicillánsav-nátriumsó 500 mg 6a-metÜ-6j3-(2-fenil-acetamido)-penicillán-20 sav-benzilésztert 50 ml metanol és 12 ml víz elegyében, 500 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 96 mg nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében 1 órán át 280 kg/dm2 (40 psi) hidrogénnyómáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szürle-25 tet fagyasztva szárítjuk. 404 mg 6a-metil-6/J-(2-fenilacetamido)-penicülánsav-nátriumsót kapunk. NMR spektrum sávjai (D20): 0=4,4 (HOD), 1,18, 1,20 (geminális dimetil), 1,45 (6a-metil), 3,3 (PhCH?CO), 3,9 (3H), 5,0 (5a-H), 7,0 (Ph). 30 Infravörös spektrum sávjai: 5,67 ju (|3-laktám),5,98 ju (amid), 6,2-6,3 ju (COONa). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 110 mg 6-(p-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-35 -benzilészter 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, —78 C°-os oldatához nitrogénatmoszférában 0,109 ml 2,3 mólos fenillítium-oldatot adunk. Az így kapott, 6a-lítium -6ß'-(p-mtro)-benzilidenamino)-penicillánsav-benzilésztert tartalmazó reak-40 cióelegyhez nitrogénatmoszférában, -78X°-on 0,2 ml metiljodid 5 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 5 percig —78 C°-on keverjük, majd mintegy 20—30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 45 Ekkor az elegyhez 50 ml benzolt adunk, és az oldatot vízzel hatszor mossuk. A második mosóvizet foszfátpufferrel pH=2 értékre, míg az ötödik mosóvizet foszfátpufferrel pH=8 értékre állítjuk be. Ezután az oldatot magnéziumszulfát értékre 50 szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 130 mg 6a-metil-6(3-(p-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert kapunk. NMR spektrum sávjai: 6=1,4, 1,5 (geminális dimetil), 1,8 (6a-metil), 4,3 (3-H), 5,2 (OCH2Ph), 5,3 (5a-H), 8,8 55 (-CH=N), 7,3-8,3 (9 aromás proton). Infravörös spektrum sávjai: 5,64 p (/3-laktám), 5,7 ju (észter-karbonil). 130 mg 6ot-metil-6j3-(p-mtro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészterhez 50 mg 2,4-dinitrofenil-60 -hidrazin, 4 mg p-toluolszulfonsav-hidrát és 5 ml etanol elegyét adjuk. Fél óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrőlepényt etanollal többször mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot gyors ütemben kevés etiléterrel mossuk. A 65 maradékhoz ezután vizes dikálium-hidrogénfoszfát-19
