167316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acil-hidrazonometil-rifamicin-SV-származékok előállítására
3 167316 4 körülbelül ekvimolekuláris mennyiségével reagáltatjuk. AII általános képletben R és X jelentése az előzőleg megadott, Rs jelentése megegyezik Rí a) és b) alatti jelentésével, lehet továbbá -CO-NH-NH2 vagy -(R 4 )-CO-NH-NH 2 csoport, amelyben R4 jelentése az előzőleg megadott, R és Rs együttvéve gyűrűs szénláncot is I képviselhet, amely a szomszédos —N—X— csoporttal együtt egy benzolgyűrűvel kondenzált 5—7 tagú heterociklusos gyűrűt alkot. A reakció általában szobahőmérsékleten megy végbe, de ha lassú a reakciósebesség, akkor az elegyet felmelegíthetjük az oldószer forráspontjáig. Nyilvánvaló, hogy ha az eljárásban a II általános .képletű vegyületnek egy két hidrazin-funkciót tartalmazó származékát alkalmazzuk, a végtermék olyan I általános képletű 3-formil-rifamicin-SV-származék lesz, amelyben Rj a c) alatt felsorolt csoportok egyike. Az új vegyületek színes, szilárd anyagok, amelyek a közönséges szerves oldószerekből, mint amilyenek az alacsonyabb szénatomszámú alkanolok, etilacetát, dioxán, tetrahidrofurán, benzol és klórozott szénhidrogének, átkristályosíthatók. A szerves oldószerekben való oldékonyság nyilvánvalóan a különféle Rb R és X szubsztituensek természetétől és méretétől függ. Ha savas természetű csoportok vannak jelen, akkor a vegyületek vízben is oldhatók, a sókhoz, például alkálifémsókhoz hasonlóan. A talámány szerint előállított vegyületek jó antibakteriális hatást fejtenek ki a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben. Az új vegyületcsoport különösen a Staphylococcus aureus törzsekkel szemben mutat figyelemreméltó hatást. Ez esetben a minimális gátlókoncentráció körülbelül 0,001-0,05 Aig/ml-ig terjed. A vegyületek hatásosak olyan mikroorganizmusokkal szemben is, amelyek egyéb jólismert és széleskörűen használt antibiotikumokkal szemben ellenállóak. Egereken végzett bizonyos reprezentatív kísérletekben körülbelül 1 mg/kg - 5 mg/kg-os mennyiségek igen hatékonyaknak bizonyultak orálisan a Staphylococcus aureus okozta kísérleti fertőzés gátlásában. Egyéb kísérletekben a találmány szerinti eljárás tipikus vegyületei körülbelül 1-5/ig/ml-es mennyiségekben olyan Staphylococcus aureus Tour törzsekkel szemben is aktívnak bizonyultak, amelyek a gyógyászatban szokásosan alkalmazott egyéb rifamicinekkel szemben ellenállóak. Az új vegyületek toxicitása intravénásán igen alacsony, körülbelül 250-1500 mg/kg. A találmány szerint előállított vegyületek másik fontos tulajdonsága azok gátló hatása olyan DNS-polimerázokra, amelyek emberi leukémiás vér lymphoblastjaira jellemzők, valamint vírusok, tipikus nukleotidil- transzferáraira, (polimerázaira), amelyeket normális sejtek nem használnak. Víruscsoportok tipikus tagjainak vizsgálataiból ismeretes, hogy reprodukciójuk lényeges részeként a gazdasejtekbe polimerázokat szállítanak vagy azokban ilyeneket létrehoznak. így vannak olyan vírusok, példái 1 a picornavírusok vagy a poliovírusok, amely s RNS- függő RNS-polimerázokat hoznak létre, míg más csoportok, mint a leukémiasarcoma vírusok RNS- függő DNS- polimerázokat hordoznak. Az RNS- függő DNS-polimerázok (reverztranszkriptázok) jelenlétét és igen fontos szerepét a 5 tumort képző RNS- vírusokban D. Baltimore [Nature, 226, 1209, (1970)] és H. M. Temin és társai [Nature, 226, 1211 (1970)] fedezték fel. Azt az újkeletű felfedezést, hogy RNS- függő DNS-polimeráz-enzimek vannak állatfajták RNS-10 -tumorvírusaiban, más szerzők is megerősítették, mint az például az alábbi irodalom felsorolásból is kitűnik: Green et al.: Mechanism of carcinogenesis by 15 tumor viruses, I. An RNA- dependent DNA- polimerase in murine sarcoma viruses. Proc. Acad. Sei. USA 67, 385-393,1970. Spiegelman et al.: Characterization of the 20 produts of RNA direct DNA- polymerases in oncogenic RNA viruses, Nature, London, 227, 563, 1970. Hatanaka et al.: DNA- polimerase dctivity associated with RNA tumor viruses. Proc. Nat. 25 Acad. Sei. USA, 67, 143, 1970. Scolnick et al.: DNA synthesis by RNA containing tumor viruses. Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 67, 1034, 1970. RNS-vírusoknak bizonyos tumorokban való 30 jelenlétét más tények is alátámasztják: reverz- transzkriptázt találtak olyan asszonyok tejének részecskéiben, akiknek családjában mellrák fordult elő és akik zárt családi körön belül házasodtak. Scholn és társai: [Nature, 231, 97, 35 (1971)]. Priori és társai [Nature New Biology, 232, 16, (1971)] egy reverz- transzkriptázt tartalmazó, ESP-1-nek nevezett vírust izoláltak egy nyirok mirigy daganatos gyermek mellhártyafolyadékának 40 sejtjeiből és szövetkultúrán sikeresen tenyésztették. Az egér emlőtumor-vírusával homológ RNS jelenlétét emberi mellrákban R. Axel és társai [Nature, 235, 32, (1972)] mutatták ki molekuláris hibridizációs kísérletekkel. Az emberi mellrákvírus 45 létezésének lehetőségét emberi tej elektronmikroszkópos vizsgálatával is alátámasztották [N. H. Sarkar és társai, Nature, 236, 103, (1972)]. RNS-függő DNS- polimeráz-aktivitást észleltek és vírusszerű részecskéket izoláltak emberi rhabdomyosar-50 coma sejtjeiből is [Mc Allister és társai, New Biol., 235, 3, (1972)]. Jelenleg nincsenek kellően hatásos gyógyszerek a vírusbetegségek kezelésére, mivel a vírusok és a sejtek anyagcserekövetelményei és mozgáspályái azonosak. A vírusos kemoterápiához 55 vezető legtöbbet ígérő út olyan megfelelő vegyszerek kidolgozása, amelyek specifikusan a vírusos vagy vírus-transzformált sejtpolimerázokkal egyesülnek, a vírusok genetikus információjának képletét szabályozva. A vírusos vagy vírus-transz-60 formált sejtenzimek inhibitorai, főleg az RNS-tumorvírus-polimerázok inhibitorai fontos szerepet játszhatnak, mert a leukémia és más rákos terápia gyógyszereinek bizonyultak. A találmány szerinti vegyületek gátló hatását 65 endogén egér-sarcomavírus RNS- függő DNS-2
