167293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfanilamidok előállítására
167293 7 8 10 15 20 25 30 hidroxid-oldatban és 20 ml kloroformban felveszszük. A vizes fázist 2X 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában l-n-butoxi-4-metiltio-2(lH)-pirimidont kapunk amely 1 : 1 arányú ciklohexán-petroléter elegyből való eldörzsölés után 44—45 C°-on olvadó fehér lapocskákat képez. 9. példa A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon N1 -(l-metoxi-l,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-N2 -acetil-szulfanilamidból N1 - (1-metoxi-1,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-szulfanilámidot állítunk elő, melynek fizikai állandói megegyeznek a 6. példa szerint előállított vegyülettel. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,9 g nátrium és 200 ml vízmentes metanol oldatához 6 g l-metoxi-4-tio-uracilt adunk, majd keverés közben 0 C°-on 4,7 g metiljodidot csepegtetünk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 óra múlva 25,4 g N3 -acetil-szulfanilamidnátriumot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben felvesszük és az oldatot jéghűtés közben széndioxid-átvezetéssel pH = 8 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, a szűrletet tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott N1 -(l-metoxi-l,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-N2 -acetil-szulfanilamid 181—183 C°-on olvad, (víztartalom: 1,34%). 10. példa 3,0 g 1-butoxi-uracil és 35 ml frissen desztillált tionilklorid elegyét 2 csepp dimetilformamid jelenlétében 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A fölös mennyiségű tionilklorídot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 3X 50 ml vízmentes benzolban oldjuk, majd bepároljuk. A kapott féligszilárd masszát a nedvesség kizárása mellett 30 ml dimetilformamidban oldjuk és 7,7 g N3 -acetil-szulfanilamid-nátriummal elegyítjük ; a reakcióelegy 40—45 C°-ra felmelegszik. A reakció teljessététele céljából a reakcióelegyet 1 órán át 100 C°-on melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml vízben oldjuk és az oldatot széndioxiddal telítjük, szűrjük és sósavval kongóra megsavanyítjuk. A csapadékot szilikagólen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. 1,8 g N1 -(l-butoxi-l,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-N2 -acetil-szulfanilamidot kapunk, mely vizes etanolból történő átkristályosítás után 116—118 C°-on olvad. Az N2 -acetil-csoportot a 4. példában leírt módon lehasítva N1 -(l-butoxi-l,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-szulfanilamidot kapunk. Az elszappanosítás kitermelése: 80%. 11. példa Alábbi összetételű, N x-(l-butoxi-l,2-dihidro-2--oxo-4-pirimidinil)-szulfanilamid hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményt állítunk elő: 65 z) Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 35 40 45 50 55 60 Hatóanyag Mannit Tejcukor Avicel Tilóz Talkum Magnéziumsztearát 500 mg 30 mg 100 mg 5 mg 14 mg lmg 650 mg 250 mg 50 mg 50 mg 137 mg 3 mg 9 mg 1 mg 500 mg A hatóanyagot az Avicel, a tejcukor és adott esetben a kukoricakeményítő egy részével elkeverjük. A kapott keveréket vizes vagy alkoholos-vizes tilóz-oldattal granuláljuk, majd szárítjuk és a többi komponens hozzáadása után tablettákká préseljük. b) Alábbi összetételű 5 ml-es injekciós oldatokat készítünk (ampullánként) Hatóanyag Nátriumhidroxid Dietanolamin Injekciós célokra alkalmas víz 500,0 mg 59,1 mg ad 5 ml 500,0 mg 155,4 mg Az ampullákat nitrogén-atmoszférában töltjük, majd autoklávban 120 C°-on sterilezzük. c) Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Hatóanyag 250,0 mg 500 mg Metilcellulóz 2,5 mg 5 mg Talkum 4,0 mg 8 mg Primo jel 7,5 mg 15 mg Magnéziumsztearát 1,0 mg 2 mg 265,0 mg 530 mg A hatóanyagot metilcellulóz-oldattal megnedvesítjük, majd összegyúrjuk. A kapott masszát granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A granulátumhoz a Primojel, talkum és magnéziumsztearát keverékét hozzákeverjük. A keveréket automata kapszula-töltőgépen zselatin-kapszulákba töltjük. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport) azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R' jelentése valamely kvaterner ammóniura-csoport, kis szénatomszámú alkiltiovagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport és R jelentése a fenti) valamely szulfanilamid-alkálifémsóval reagáltatunk; vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületben (mely képletben Ac jelentése kis szénatomszámú alkanoil-csoport és R jelentése a fenti) a kis szénatomszámú alkanoilamino-csoportot elszappanosítjuk; vagy c) valamely (IV) általános képletű vegyületben — ahol R jelentése a fenti — a nitro-csoportot amino-csoporttá redukáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén etil-, propil- vagy butil-csoportot tartal-4
