167291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új klórozott 1-(2-imidazolin-2-IL)- 2,2,-diafenil- ciklopropán-származékok előállítására
167291 fenilbenzokinon-oldatot adunk hőbe, majd az injektálás után az 5. és 10. percben összeszámoljuk az állatok fájdalmi reakcióját (a hátsó törzsfék jellegzetes csavarását). A vegyületek %-os fájdalomcsillapító hatását a III. táblázatban adjuk meg. III. táblázat mg/kg p. o. 2. példa szerinti anyag 3. példa szerinti anyag 4. példa szerinti anyag 8 — — 29 16 39 28 43 32 49 36 64 64 74 53 75 128 79 83 — ED 50 26 mg/kg p. o. 45 mg/kg p. o. 20 mg/kg p. o. Ulcerogén hatás 18 órával a vizsgálat előtt 6 hím patkányból álló csoportokat csak vízből álló diótára fogtunk, majd az állatokat orális úton a vizsgálandó vegyületekkel kezeltük. A kezelés után 6 órával kivettük az állatok gyomrát és binokuláris lencsével megvizsgáltuk a gyomorban az ulcusképződést. A vizsgálatok szerint a 2., 3. és 4. példa szerint előállított vegyületek 128—512 mg/kg orális dózisban nem váltanak ki semmiféle nagyítóval észlelhető elváltozást a gyomornyálkahártyán. A farmakológiai vizsgálati eredményekből megállapítható, hogy a 2., 3. és 4- példa szerint előállított termékek figyelemreméltó gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A farmakológiai vizsgálatok eredményét megerősítik a termékek klinikai vizsgálatai is. A 2. példa szerint előállított terméket 200 mg hatóanyagtartalmú zselék vagy 300 mg hatóanyagtartalmú kúpok formájában adagolva gyulladásgátló hatás biztosítható tüdőgyulladás, posttraumás gyulladás, hemorroid vagy vaszkuláris gyulladás esetén. Az 5 ml szokásos hordozóanyagban 20 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziót gyermekeknek adagolva sikerült a tüdőgyulladás szövődményeit visszaszorítani. Az 5% hatóanyagot tartalmazó port eredménnyel alkalmaztuk posttraumatikus ödéma és felületi visszérgyulladás kezelésére. A 2. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyület gasztrikus toleranciája különösen kiemelkedő. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű új l-(2-imidazolin-2-il)-2,2-difenil-ciklopropán-származékok és savaddíciós sóik előállítására — ahol RL hidrogénatomot vagy adott esetben egy klóratommal helyettesített benzil-csoportot jelent, R klóratomot jelent vagy amennyiben Rj klórbenzil-csoportot jelent, R jelentése hidrogénatom is lehet —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű l-ciano-2,2-difenil-ciklopropánt — amely képletben 5 R jelentése megegyezik a fent megadottakkal —• H2 N—CH 2 —CH 2 —NH 2 -p—CH 3 —C 6 H 4 -S0 3 H képletű etiléndiamin-monotoziláttal reagáltatunk, majd a kapott (la) általános képletű vegyületet —- amely képletben R jelentése megegyezik a fent megadot-10 takkal — kívánt esetben valamely alkálifémhidriddel vagy szerves alkálifém-vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott fómszármazékot egy Rj-Hal általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben Hal halogénatomot és Rx adott esetben egy klór-15 atommal helyettesített benzil-csoportot jelent, majd a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1973. november 29.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a fémszármazék kívánt 20 esetben történő előállítása során reagensként egy alkálifémhidridet, célszerűen nátriumhidridet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1972. november 30.) 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (II) 25 általános képletű nitrilt 200 °C-on reagáltatunk etiléndiamin-monotozilát feleslegével. (Elsőbbsége: 1972. november 30.) 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (la) ál-30 talános képletű vegyületet nátriumhidriddel reagáltatjuk, és az így kapott fémszármazékot reagáltatjuk az Rx Hal általános képletű vegyülettel. (Elsőbbsége: 1972. november 30.) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 35 módja, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletű vegyületet R2 Li általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol R2 1—5 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-csoportot jelent —, és az így kapott fémszármazékot reagáltatjuk az RjHal álta-40 lános képletű vegyülettel. (Elsőbbsége: 1973. február 6.) 6. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletű vegyület és a nátriumhidrid közötti reakciót 45 hexametilfoszfottriamid jelenlétében végezzük. Elsőbbsége: 1972. november 30.) 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletű vegyület és a nátriumhidrid közötti reakciót 50 90 °C hőmérsékleten, kb. 6 óra alatt hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1972. november 30.) 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletű vegyületet butillítiummal reagáltatjuk, és a 55 reakciót 15—25 °C hőmérsékleten kb. 1—3 óra alatt hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1973. február 6.) 9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletű vegyületet a vegyület 1 móljára vonatkoz-60 tátva 1,1—1,2 mól butillítiummal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1973. február 6.) 1 lap képletrajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 4 766088/4 — Zrínyi Nyomda, Budapest. — F. v.: Bolgár Imre vezérigazgató
