167287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-acetil-digoxin dúsítására

167287 ta állapotban eddig csak rendkívül körülményes módon kinyerhető a-acetil-digoxin meglepő egyszerű módon való elkülönítése. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 5 1. példa 30 g, a 708 431 sz. német szabadalmi leírás szerint elkülönített nyers glükozid-elegyet, amelynek összetétele papírkromatográfiás vizsgálat szerint, 10 amelyet az Archiv der Pharmazie 291, 193. és 292, 15. oldalán ismertetett módon végeztünk, az alábbi: 100 mg szárazanyagra számítva: 64,3 mg a-acetil-digoxin (melyben a /J-alak kevesebb, mint 5%), 4,6 mg acetil-gitoxin, 15,3 mg acetil-digitoxin, 10,1 15 mg digoxin, keverés közben szobahőmérsékleten feloldunk 1,5 liter metanolban. Az oldhatatlan maradékot (2 g) kiszűrjük és eldobjuk. Az oldathoz körülbelül 9 g aktív szenet adunk (Claracarbon F, gyártja a Merck cég). Ezután leszűrjük és az oldatot 20 vákuumban kíméletesen betöményítjük (fürdőhőmérséklet: 30—40 C°). Körülbelül 100 ml térfogat elérésekor megkezdődik a kristályosodás. Éjszakán át +4 C°-on állni hagyjuk, majd a kapott csapadékot leszűrjük és néhány ml metanollal utánamossuk. 25 Hozam: 14,9 g. A termék összetétele papírkromatográfiás vizsgálat szerint az alábbi: 100 mg szárazanyagra számítva: 67,7 mg a-acetil-digoxin, 3,9 mg a-acetil-gitoxin, 16,2 mg a-acetil-digitoxin, 9,4 mg a-digoxin. ß-alaku glükozid már nem mutatható ki. 30 A kapott glükozid-elegy 5 g-ját 300 ml metanolban feloldjuk és az oldatot 20 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten 3000 ml víz és 375 ml kloroform kétfázisú oldószer-rendszerhez adjuk, majd 1—2 percig tartó keveréssel vagy rázassál alaposan összekever- 35 jük. A kloroformos fázist elkülönítjük és szükség esetén szűréssel azonnal megszabadítjuk az esetleges mechanikus szennyezésektől; 5 perces állás után a-alakban kristályosodik ki az acetil-digoxin; ezt a terméket szűrés útján elkülönítve, 3 g hozammal 40 kapunk olyan a-acetil-digoxint, amelynek a fenti papírkromatográfiás módszerrel meghatározott tisztasági foka meghaladja a 90%-os. A papírkromatográfiás vizsgálat eredménye 90,9 mg a-acetil-digoxin, 1,2 mg ácetilgitoxin, 3,2 mg acetil-digitoxin, 45 4,9 mg digoxin. Ha ezt a terméket még nagyobb tisztasági fokban kívánjuk elkülöníteni, akkor a kapott a-acetil-digoxint még egyszer alávetjük a fent leírt megosztási műveletnek. Ily módon 1,5 g végső hozam- ßO mal kapunk a-acetil-digoxint, amelynek tisztasági foka körülbelül 94—95%-os. 2. példa 5 g oly elegyet, amely főként acetil-digitoxint, acetil-gitoxint és acetil-digoxint (ez utóbbi 50—60% mennyiségi arányban) tartalmaz, 300 ml metanolban oldunk és az oldatot 25 C° hőmérsékleten 300 ml víz és 1000 ml metilénklorid kétfázisú oldószerrendszerhez adjuk, majd az 1. példában leírthoz hasonló módon összekeverjük és ugyancsak a leírt módon dolgozzuk fel tovább. Egy megosztás utáni termékként 1 g a-acetil-digoxint kapunk. 3. példa • -- -2 g oly elegyet, amely főként acetil-digitoxint, acetil-gitoxint és acetil-digoxint (az utóbbit 50— —60% mennyiségi arányban) tartalmaz, 120 ml etanolban oldunk, majd az oldatot 20 C° hőmérsékleten hozzáadjuk az 1200 ml vízből és 150 ml kloroformból álló kétfázisú oldószer-rendszerhez, majd az 1. példában leírthoz hasonló módon járunk el tovább. Egy megosztás után 0,15 g a-acetil-digoxint kapunk, 90%-os tisztaságban. 4. példa A 3. példa szerinti kiindulóanyag 2 g-ját a 3. példában leírthoz hasonlóan dolgozzuk fel, azzal az eltéréssel, hogy az oldáshoz alkoholként izopropanolt alkalmazunk. A víz és kloroform között a 3. példában leírt módon történő megosztás után a kapott termékkel ezt a megosztási eljárást ugyanilyen módon megismételjük. Egy megosztás után végtermékként 0,15 g a-acetil-digoxint kapunk, 90%-os tisztaságban. Szabadalmi igénypontok 1 Eljárás a-acetil-digoxin 90—94% tisztaságúra történő dúsítására, legalább 60% a-acetil-digoxint tartalmazó, ballasztanyagoktól mentesített szekunder acetil-glükozid keverékéből, azzal jellemezve, hogy az acetil-digitoxint, acetil-gitoxint és acetil-digoxint tartalmazó elegyet valamely 1—3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoholban, előnyösen metanolban oldjuk, az oldatot víz és valamely 1 vagy 2 szénatomos, 1—3 klóratomot tartalmazó klórozott szénhidrogén, például kloroform vagy metilénklorid közötti egyszeri megosztásnak vetjük alá, majd a szénhidrogén-fázisból leváló a-acetil-digoxint elkülönítjük és szükséges esetben az igy kapott terméket még egyszer alávetjük a fent említett megosztási műveletnek. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a megosztást 20—30 °C hőmérsékleten végezzük. A kiadásért íelel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76808Í/4 — Zrínyi Nyomda, Budapest. — F. v.: Bolgár Imre vezérigazgató1 2