167269. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dihiroxi- benzolszulfonsav- származékok sóinak előállítására
167 269 5 6 tillában felvett infravörös abszorpciós spektrumában a következő jellemző maximumok észlelhetők: 1500, 1440, 1170, 1075, 1015, 860, 820, 790 és 710 cm4 . Az 1—3. példákban ismertetett eljárással állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 4-metil-2,5-dihidroxi-benzolszulfonsav-nátriumsó, op.:>240 °C (bomlás közben), 4-metil-2,5-dihidroxi-benzolszulfonsav-dietilam-móniumsó, op.: 118 °C, 4-terc-butil-2,5-dihidroxi-benzoIszulfonasv—• ciklohexilammóniumsó, op.: 195 °C, 4-terc-butil-2,5-ihidroxi-benzolszulfonsav-ammóniumsó, op.: 200 °C, 4-terc-butil-2,5-dihidroxi-benzolszulfonsav-lítiumsó, op.:>265 °C (bomlás közben); káliumbromid-pasztillában felvett infravörös abszorpciós spektrum jellemző maximumai: 3400, 2960, 1610,1500, 1440, 1410, 1180, 1060, 875, 800 és 720 cm-1 . A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakodinamikai sajátságait a 4-terc-butil-2,5- dihidroxi - benzolszulfonsa v - dietilammóniumsó példáján mutatjuk be. A további származékok e vegyülethez hasonló sajátságokkal rendelkeznek. 1. Egéren meghatározott akut toxicitás A vizsgálatot 18—25 g testsúlyú albino egereken végeztük. Az LD50-értéket Reed és Muench módszerével határoztuk meg. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat Adagolás módja Állat neme LD5 o mg/kg Megbízhatósági határ p = 0,95 értékre Dózis /imól/kg nese, 0,625 1,25 2,5 5,0 7,05 10,0 7 25 34 42 49 55 3. Az aktivitás időbeli változása Amint a 3. táblázatban felsorolt adatokból kitűnik, az 5|umól/kg mennyiségbem adagolt 4-terc-butil-2,5-dihidroxi-benzolszulfonsav-dietilammóniumsó hatása igen hosszú időn át fennmarad. 3. táblázat 10 Intravénás beadás Átlagos i vérzésidő csökkeután eltelt idő, óra nése, % 1 42 15 2 43,5 4 41,0 8 34,8 16 33,0 24 22,5 20 48 14,0 intravénás hím 475,3 545— 413,1 intravénás nőstény 475 545— 413,í orális hím 3732 4689—2963 orális nőstény 2552 3062—2105 2. Átlagos vérzésidőre kifejtett hatás Az átlagos vérzésidőre kifejtett hatást a Laporte által módosított Roskam-módszerrel (Chemotherapia 3, 62 (1961) határoztuk meg. E vizsgálat szerint a 4-terc-butil-2,5-dihidroxi-benzolszulfonsav-dietilammóniumsó csökkenti a nyulak átlagos vérzésidejét. A hatóanyag beadása után 1 órával észlelt eredményeket a 2. táblázatban közöljük. 2. táblázat 25 30 35 40 45 50 A fenti adatok azt igazolják, hogy a terc-4-butil-2,5-dihidroxi-benzolszulfonsav-dietilammóniumsó hatása lényegesen hosszabb ideig marad fenn, mint az eddig isinert anyagoké. 4. Hajszálerekre kifejtett védőhatás A 4-terc-butil-2,5-dihidroxi-benzolszulfonsav-dietilammóniumsó által kifejtett hatást egereken vizsgáltuk, a módosított Beach—Steinitz módszer szerint (J. Pharmacol. Exp. Ther. 131 (1), 400 (1961) E vizsgálat szerint a hatóanyag intraperitoneális adagolás esetén nagymértékben csökkenti a hajszálerek permeabilitását. A 4-terc-butil-2,5-dihidroxi-benzolszulfonsav-dietilammóniumsót a humán gyógyászatban orálisan vagy rektálisan (például tabletták, zselatinkapszulák vagy kúpok formájában) előnyösen napi 1—2 dózisban, míg injektálható készítmények formájában előnyösen napi 250—1000 mg dózisban adagolhatjuk. Az egyes gyógyászati készítmények összetettére az alábbi példákat közöljük: Átlagos vérzésidő csökké- 55 60 Tablettás készítmény 4-terc-butil-2,5-dihidroxi-benzolszulfon-sav-dietilammóniumsó 0,500 g Rizskeményítő 0,100 g Laktóz 0,100 g Polivinilpirrolidon 0,020 g Magnéziumsztearát 0,003 g Összsúly: 0,723 g Zselatin-kapszula 4-terc-Butil-2,5-dihidroxi-benzolszulfonsav-dietilammóniumsó 0,250 g Laktóz 0,050 g Aerosil (nagydiszperzitású szilikagél) 0,001 g Magnéziumsztearát 0,002 g Összsúly: 0,303 g Kúp 65 4-terc-Butil-2,5-dihídroxi-benzolszul-3
