167264. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2,5- dihidroxi-difenil-szulfon mono- ill. diszulfonsav sóinak előállítására
167 264 5 6 Az I, II és III általános képletű vegyületek jelentős farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek; hemosztatikus hatást mutatnak, csökkentik a vérplazma koleszterin, triglicerid és összes lipid tartalmát. A találmány szerinti vegyületek farmakodinamikai hatását a 2-es példában előállított 2,5-dihidroxi-4-(nátrium-szulfo)-4'-metil-difenilszulfon esetében mutatjuk be. 1. Akut toxicitás egereken és patkányokon A fehér egerek súlya 18—25 g között van. A Sprague—Dawly patkányok súlya 100 és 150 g között van. Az LD50 értékét Reed és Muench módszerével állapítottuk meg. [Reed L. J. és Muench H.: Am. J. Hyg. 27, 493 (1938)]. I. Táblázat II. Táblázat Beadás módja Állat LD50 (mg/kg) tűréshatárok orális orális i.v. i.v. orális orális egér—(J egér — $ egér— ej egér — $ patkány •(? patkány — § 5250 4950 952 933 8200 7650 (P = 0,95) (6026—4572) (5683—4311) (1046— 866) (1031— 845) (9414—7141) (8386—6976) 2. Az átlag vérzési időre kifejtett hatás Az intravénásán beadott 2,5-dihidroxi-4-(nátrium-szulfo)-4'-metil-difenil-szulfon-nak patkányok esetében az átlag vérzési időt csökkentő hatása van. A meghatározást a Laporte által módosított Roskam-eljárással végeztük. (Chemoterápia 3, 62, (1961)] 2,5 mikromól/kg dózis beadása után egy órával az átlagos vérzési idő 11%-kal csökken. Növekvő dózis mellett a hatás fokozatosan 50%-os maximumig növekszik. A hatás a beadást követően legalább 4 óra hosszat konstans értéken marad. Például 10 mikromól/kg beadása után az első órában 31,5%, a második órában 33%, a negyedik órában 32%-os vérzési idő csökkenés mutatható ki. 3. Hipoliopémiás hatás patkányokon A 2,5-dihidroxi-4-(nátrium-szulfo)-4'-metil-difenilszulfon jelentős mértékben csökkenti a plazma koleszterin, triglicerid és összes-lipid szintjét. A vizsgálathoz Tritonnal (WR—1339) kezelt Sprague—Dawly patkányokat (Friedmann M, és Byers S. O.: J. Exptl. Med. 97, 117 (1935)] alkalmazunk. A vizsgálatok során kapott eredményeket a második táblázat tünteti fel. Az állatoknak adott Triton WR—1339 mennyisége 300 mg/kg. Az orálisan alkalmazott 2,5-dihidroxi-4-(nátrium-szulfo)-4'-metil-difenilszulfon mennyisége 2 mmól/kg. A táblázatban szereplő P valószínűséget jelent. 30 35 Triton Triton+2,5-di-hidroxi-4- (nátrium-szulfo) -4'-metildifenil-szulfon 10 15 A plazma összes koleszterintartalma mg%/ml 240,7+10,1 A% tritonra vonatkoztatva A plazma szabad kolesz-20 terintartalma mg%/ml 61,5+3,9 Zl% tritonra vonatkoztatva 25 A plazma trigliceridtartalma mg%/ml A% tritonra vonatkoztatva 888,2+44,9 210,0+8,7 -13% 0,025<P-=;0,05 48,9+1,8 -20% 0,005<P<0,01 669,1+25,7 -25% P< 0,001 A plazma összes lipid-40 tartalma mg%/ml A% tritonra vonatkoztatva 45 2833,8+164,9 2243,0+97,0 -21% O.OOö^P^Ol A humán felhasználásra javasolt dózis értéke napi 1—2 g. Célszerűen 250 mg vagy 500 mg ható-50 anyag-tartalmú tablettákat és kapszulákat alkalmazunk. A III. táblázat a példákban előállított vegyületeknek a vérszérum koleszterin, triglicerid és összes lipid-tartalmára kifejtett kedvező hatását tünteti 55 fel. A koleszterin meghatározást a Richterich szerint módosított Liebermann—Buchard-elj árassal végeztük. [Richterich R., Lauber K. Klin Wschr. 40, 1952, (1962)] Az összes lipid-tartalmat Zöllner és Kirsch eljárása szerint határoztuk meg. (Zöllner 60 H. Kirsc ges. exp. Med. 135, 545 (1962)]. A triglicerid-tartalom meghatározás Folch módszere szerint történt [Folch J. Lees M. és tsai: J. Bio. Chem. 226, 497 (1957)]. A táblázatban szereplő DL megjelölés letalis 65 dózist, a DE megjelölés hatásos dózist jelent. 3
